摘要
在發達的國家隨著肥胖和糖尿病達到流行的比例，胰島素阻抗及其後果的作用越來越突顯。胰島素在廣泛的生理過程中的作用及對其合成和分泌的影響，以及從分子到全身水準的作用，對所見的許多慢性疾病具有顯著的影響。本文探討胰島素其歷史、結構、合成、分泌、作用和相互作用，然後討論胰島素阻抗及其相關的臨床表現的概述。
具體的重點領域包括胰島素的作用和胰島素阻抗在特定器官和組織中的表現，對胰島素作用和胰島素阻抗的生理，環境和藥理學影響以及與胰島素阻抗相關的臨床綜合徵候。還包括胰島素阻抗的臨床和功能測量。儘管我們不完全理解胰島素作用和胰島素阻抗的複雜生物學機制，我們需要考慮在身體活動，飲食，工作，社會化和睡眠模式方面的戲劇性社會變化。快速全球化，城市化和工業化已經產生了肥胖，糖尿病及其伴隨的併發症的流行，作為身體不活動和飲食失衡揭示潛在的誘發遺傳性狀。
一、前言
隨著發達國家的肥胖和糖尿病達到流行的比例，胰島素阻抗及其後遺症的作用越來越突出。了解胰島素在廣泛的生理過程中的作用及其對其合成和分泌的影響，以及從分子到全身水準的作用，對如今西方人群中所見的多種慢性疾病具有顯著的影響。因此，在科學家開始闡明胰腺在糖尿病中的作用一個多世紀後，胰島素和胰島素阻抗的研究，仍然在醫學研究的最前沿，有關各級從實驗室到臨床和公共衛生政策。
本文將包括胰島素其歷史、結構、合成、分泌、作用和相互作用的概述，隨後討論胰島素阻抗及其相關的臨床表現。後一部分將討論胰島素阻抗的機制，生理和病理，以及其在臨床實驗室中的評估。
二、定義和概念
胰島素是由朗格漢斯(Langerhans)的胰島的β細胞分泌的肽激素和促進細胞對葡萄糖的攝取，調節碳水化合物，脂質和蛋白質代謝，並通過其促有絲分裂作用促進細胞分裂和生長維持正常的血糖水準。
[註: 胰臟之蘭氏(Langerhans)小島，大多為β-細胞所組成]
胰島素阻抗定義為正常或升高的胰島素水準產生減弱的生物反應；經典這是指對胰島素介導的葡萄糖處理的敏感性受損。
補償性高胰島素血症發生在胰島β細胞分泌的增加，以保持在肌肉和脂肪組織外週胰島素阻抗的情況下保持正常的血糖水準時。
胰島素阻抗綜合症是指在胰島素阻抗個體中更常見的異常和相關物理結果的集群。鑑於胰島素依賴性和敏感性的組織差異，胰島素阻抗綜合症的表現可能反映過量胰島素和可變阻力對其作用的複合效應。
代謝綜合症表示臨床診斷實體識別高風險的個體相對於與胰島素阻抗相關的（心血管）的發病率。
三、胰島素的發現
1889年，德國科學家Minkowski和馮Mering從他們的實驗工作與動物，總胰腺切除術導致嚴重的糖尿病的發展。4他們假設胰腺分泌的物質負責代謝控制。其他人後來改進了這一假設，指出糖尿病與胰島的破壞相關聯。雖然Minkowski，以及德國的Zuelzer和美國的Scott試圖用不一致的結果來分離和施用缺失的胰島細胞物質，在1909年比利時研究者de Meyer提出了名稱“insuline”，在1916年英國研究員Schaefer也是如此。
最後在十年後，在1921年胰島素最終被分離，純化並且以能夠治療性施用的形式可獲得。1921年5月，多倫多外科醫生Banting在醫學生Best的幫助下，在碳水化合物代謝的教授McLeod的監督下，開始在狗的實驗。他們將胰腺的冷凍鹽水提取物靜脈內給予通過胰腺切除術引起糖尿病的狗，並觀察到血糖降低。在1921年12月，這項工作提交給美國生理協會，生物化學家Collip，其加入團隊，進一步表明，這種提取物還恢復肝醣原動員(mobilisation)和清除酮的能力。一個月後，在1922年1月，第一次人體實驗開始於14歲的糖尿病男孩，其臨床症狀和生化異常基本上通過施用胰腺分離物而逆轉。在1922年5月，活性成分被命名為胰島素，這些實驗的結果呈現給美國醫師協會。Eli Lilly隨後開始生產豬胰島素，通過等電沉澱提高純化，在1923年初達到商業數量。諾貝爾獎於1923年授予Banting和McLeod。
四、胰島素的結構和化學性質
在1928年胰島素被發現是一種多肽，在1952年其氨基酸序列被鑑定。事實上它是一種二肽，分別含有通過二硫鍵連接的A和B鏈，並且含有51個氨基酸，分子量為5802。其等電點為pH 5.5。A鏈包含21個氨基酸與B鏈30個氨基酸。A鏈具有連接到反平行C末端螺旋的N末端螺旋；B鏈具有中心螺旋段。兩條鏈通過2個二硫鍵連接，其將A鏈的N和C末端螺旋連接到B鏈的中心螺旋。在前胰島素中，連接肽將A鏈的N末端連接到B鏈的C末端。
五、胰島素的合成和釋放
胰島素是編碼於117號染色體的短臂上並在Langherhans胰島的β細胞中作為其前體胰島素原合成。胰島素原在來自mRNA的粗糙內質網（RER）的核醣體中合成為前胰島素原。前胰島素原通過順序合成信號肽，B鏈，連接（C）肽，然後A鏈包含100個氨基酸的單鏈而形成。去除信號肽形成胰島素原，其在內質網中獲得其特徵性的3維結構。分泌囊泡將胰島素原從RER轉移到高爾基體，其富含鋅和鈣的水性環境有利於形成可溶性含鋅胰島素原六聚體。不成熟存儲囊泡從高爾基體形成，作用於高爾基外酶將胰島素原胰島素和C肽。胰島素形成不溶的含鋅六聚體，在pH5.5作為化學穩定的晶體沉澱。當成熟顆粒通過胞吐作用(exocytosis)被分泌到循環中時，胰島素和等摩爾比的C肽被釋放。胰島素原和鋅通常包含不超過6％的胰島細胞分泌。
從胰島細胞進入門靜脈的胰島素分泌是特徵性脈動的，反映了來自數百萬胰島細胞的坐標分泌突發的總和。已經報導了胰島素釋放的超頻振盪模式，以及餐後變化。響應於刺激，例如葡萄糖，胰島素分泌的特點是雙相的，具有胰島素分泌的初始快速階段，隨後是激素的較弱但更持續的釋放。
5.1 影響胰島素生物合成和釋放的因素
胰島素分泌可能受到在高爾基體中的基因轉錄、轉譯和轉譯後修飾水準上的合成改變以及胰島素從分泌顆粒釋放的影響因素的影響。長期修飾可能通過對β細胞群和分化的影響而發生。鑑於胰島素在葡萄糖利用和代謝關鍵作用，葡萄糖對胰島素生物合成和分泌具有多重影響是不足為奇的。然而，其它因素如氨基酸、脂肪酸、乙醯膽鹼、垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PACAP）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和幾種其它激動劑，一起組合，也影響這些過程。
5.2 胰島素分泌的機制
增加的葡萄糖水準通過從β細胞中的分泌顆粒釋放胰島素而誘導葡萄糖介導的胰島素分泌的“第一階段”。葡萄糖進入β細胞由葡萄糖激酶檢測，其將葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸（G6P），產生ATP。K + -ATP依賴性通道的閉合導致膜去極化以及激活電壓依賴性鈣通道，導致細胞內鈣濃度的增加；這觸發脈衝式胰島素分泌。這種反應的增強通過K +
-ATP通道非依賴性Ca 2+
- 依賴途徑和K +
-ATP通道非依賴性Ca 2+
- 葡萄糖作用途徑發生。胰島素釋放的其他介體包括磷脂和蛋白激酶C（例如通過乙醯膽鹼）的激活和通過刺激腺苷酸環化酶活性和激活β細胞蛋白激酶A，其加強胰島素分泌。後一種機制可以由激素例如血管活性腸肽（VIP），PACAP，GLP-1和GIP激活。這些因素似乎在葡萄糖介導的胰島素分泌的第二階段中，在從儲備池中轉移的分泌顆粒重新填充之後扮演重要作用。
5.3 在細胞水準胰島素分泌的調節和機制
在環境刺激和其他激素相互作用的情況下，胰島素的合成和分泌受到營養和非營養性促分泌素調節。如上所述，營養性促分泌素如葡萄糖似乎通過增加細胞內ATP和K + -ATP通道的閉合引發胰島素從β細胞分泌。環AMP和其他細胞能量中間體的產生也增加，進一步增強胰島素釋放。葡萄糖不需要胰島素作用進入β細胞（也不需要果糖，甘露糖或半乳糖）。非營養性促分泌素可能起作用，經由神經刺激如膽鹼能(cholinergic)和腎上腺素能(adrenergic)途徑，或通過肽激素(peptide
hormones)和陽離子氨基酸(cationic
amino acids)。
5.3.1 神經刺激
1.3.1.1. 膽鹼能傳遞
已經充分認識到，迷走神經刺激導致胰腺胰島素分泌。這被認為介導所謂的“頭部階段”(cephalic
phase)的胰島素分泌，發生在食物被看見，聞到或急性攝入時。胰島細胞膽鹼能毒蕈鹼受體(cholinergic
muscarinic receptors)激活磷脂酶C(phospholipase
C)，隨後的細胞內事件激活蛋白激酶C(protein
kinase C)，磷脂酶A2(phospholipase
A2)和動員細胞內鈣。通過這些機制在空腹狀態或者如果血糖水準是低的不會發生胰島素分泌，但是可以增加對進食的合成代謝反應。
5.3.1.2. 腎上腺素能途徑
兒茶酚胺(Catecholamines)通過α2 -
腎上腺素受體(α2-adrenoceptors)，通常在壓力和運動期間抑制胰島素釋放。胰腺還具有β-腎上腺素受體(β-adrenoceptors)，其通過cAMP增強胰島素分泌，但是這種作用似乎很小。α2介導的效應似乎在下游起作用對營養分泌素(nutrient secretogogues)的影響。
5.3.2 肽激素
許多肽激素影響胰島素分泌。腸激素GLP-1(gut
hormones GLP-1)，和生長抑素(somatostatin)分別增強和抑制胰島素作用。它們的分泌由腸中的營養物刺激。它們的作用機制似乎至少部分地由cAMP產生和cAMP反應性蛋白激酶的活化所介導。瘦素(Leptin)和脂聯素(adiponectin)似乎以類似的方式作用，而醯化刺激蛋白似乎經由葡萄糖磷酸化，鈣流入和蛋白激酶C起作用。
5.3.3
氨基酸
陽離子氨基酸精氨酸(arginine)的促胰島素效應已經確定。L-鳥氨酸(L-ornithine)具有類似的效果。精氨酸的作用與鉀滲透性的增加相關，對胰島素原生物合成沒有任何影響。精氨酸攝取到β細胞中與細胞膜的去極化和電壓依賴性鈣通道的門控相關。亮氨酸(Leucine)，一個必需的支鏈氨基酸，是胰島素分泌的強效增強劑，變構刺激谷氨酸脫氫酶和通過三羧酸循環形成α酮戊二酸以產生ATP。對胰島素分泌的主要途徑和影響力在圖1中示意性地示出。
圖
1、胰島素分泌途徑的示意圖。
腳註：圖縮寫
Akt / PKB =蛋白激酶B.
GLP-1 =胰高血糖素樣肽1
ATP =三磷酸腺苷
IRS =胰島素受體受質
ADP =腺苷二磷酸
MAP激酶=促分裂原活化蛋白激酶
cAMP =環腺苷一磷酸
PACAP =垂體腺苷酸環化酶激活多肽
DAG =二醯基甘油
PI3K =磷脂醯肌醇3-激酶
GIP =胃抑制肽
PIPD1＆2 =磷脂醯肌醇依賴性蛋白激酶1和2
葡萄糖依賴性促胰島素多肽
PKC =蛋白激酶C.
葡萄糖-6-P =葡萄糖6磷酸鹽
RAS =大鼠肉瘤蛋白
GLUT 2 =葡萄糖轉運蛋白2
SHC =具有src同源性的銜接蛋白
GLUT 4 =葡萄糖轉運蛋白4
VIP =血管活性腸肽
5.3.4
影響β細胞質量的因子
胰島素分泌的長期調節可以通過對β細胞質量的影響來介導。生長激素，催乳素，胎盤催乳素和GLP-1不僅增加葡萄糖刺激的胰島素釋放和胰島素基因表達，而且增加β細胞增殖。
5.3.5 胰島素分泌的生理學
葡萄糖是胰島素分泌的主要刺激物，儘管其他大量營養素，激素，體液因子和神經輸入可以改變這種反應。胰島素，連同其主要的反調節激素胰高血糖素，調節血糖濃度。胰腺β細胞在禁食（或基礎）狀態期間每小時分泌0.25-1.5單位胰島素，足以使葡萄糖胰島素依賴性進入細胞。該水準防止甘油三酯的不受控水解並限制糖質新生，從而維持正常的空腹血糖水準。基礎胰島素分泌佔總24小時胰島素分泌的超過50％。在門靜脈系統中分泌胰島素後，60％隨後被肝臟除去；所以門靜脈胰島素濃度達到肝臟三倍於外周循環。在健康瘦個體中，循環靜脈（或動脈）空腹胰島素濃度為約3-15mIU / L或18-90pmol / L。膳食相關的胰島素分泌佔總日產量的剩餘部分。
5.3.6 胰島素分泌響應於刺激
5.3.6.1
對葡萄糖的反應
在健康個體中，葡萄糖刺激的胰腺分泌是雙相的。靜脈內施用葡萄糖與1分鐘內胰島素釋放的快速“第一階段”相關，在3-5分鐘達到峰值，持續約10分鐘；胰島素分泌的較慢起始“第二階段”在葡萄糖推注後不久開始，但是直到10分鐘後才是明顯的，持續高血糖的持續時間，並且與在葡萄糖給藥之前的葡萄糖濃度成比例。胰島素分泌的第一階段代表胰島素已合成並存儲在分泌顆粒釋放；第二階段代表儲存和新合成的胰島素的分泌。總胰島素分泌涉及葡萄糖的總劑量及其給藥速率；在人類中在3分鐘內靜脈內給予20g葡萄糖，發生最大胰腺反應。
與響應於靜脈內葡萄糖的胰島素分泌的可再現模式相反，口服葡萄糖後的胰島素分泌是可變的。隨著口服葡萄糖負荷，胃排空和胃腸運動影響葡萄糖吸收，胃腸激素和與葡萄糖攝取相關的神經輸入改變胰島素反應，並且葡萄糖攝取後胰島素分泌持續一段時間。
5.3.6.2
對精氨酸的反應
對精氨酸的反應被良好表徵。精氨酸誘導的胰島素分泌與基礎葡萄糖水準成比例，並且在IV注射後2-10分鐘發生。口服攝取氨基酸刺激胰島素，以及生長激素和胰高血糖素的分泌。
5.3.6.3
脂質的影響
在循環中，非酯化脂肪酸（NEFA）可以衍生自膳食脂質並且由肝釋放，或者在脂肪細胞、肝、皮膚和小腸中由過量碳水化合物合成。NEFA不僅增加肝葡萄糖輸出和減少外周胰島素敏感性，但也可以修飾葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）。血漿NEFA的急性升高與GSIS的增加相關，取決於主要的葡萄糖濃度。NEFA的慢性升高與GSIS的降低和降低的胰島素合成相關。攝入脂質還可以通過影響胃腸激素和胃排空來改變胰島素對葡萄糖的反應。
5.3.6.4
對混合膳食的反應
這是胰島素分泌的更多的生理刺激。胰島素分泌的模式將取決於各種營養素的相對比例，攝入組分食品的物理形式，和影響單獨口服葡萄糖的反應的那些因素。
5.3.6.5
腸降血糖素(Incretin)激素
胃腸道中的營養物刺激激素的分泌稱為腸降血糖素(incretins)，其放大葡萄糖誘導的胰島素釋放。這些導致口服，而不是靜脈內，葡萄糖更大的胰島素反應。GIP和GLP-1是兩種最重要的腸降血糖素激素。GLP-1也抑制胰高血糖素釋放，延遲胃排空並降低食慾。
GLP-1: glucagon-like peptide-1
5.3.6.6
神經和激素刺激的影響
請參閱表 1 。
表格1、胰島素分泌的介體
刺激
|
養分
|
激素
|
神經
|
刺激
|
葡萄糖
氨基酸
（酮）
|
生長激素
胰高血糖素
GLP-1
GIP
胰泌素
縮膽囊素
胃泌素
VIP
胃泌素釋放肽
|
β-腎上腺素能
Vagal
（副交感神經）
|
抑制
|
腎上腺皮質類固醇
體抑素
腎上腺素
去甲腎上腺素
Galanin
神經肽Y
降鈣素基因相關肽（CGRP）
前列腺素E
|
α腎上腺素能
|
六、胰島素受體和胰島素結合
胰島素通過結合到胰島素受體(insulin
receptors)來介導其作用。胰島素受體首先在1971年被表徵。它由異位四聚體組成，其由通過二硫鍵連接的2α和2β糖蛋白亞基組成並位於細胞膜上。編碼胰島素受體的基因位於染色體19的短臂上，胰島素結合細胞外α亞基，導致構象變化，使ATP結合β亞基的細胞內組分。ATP結合在反過來觸發賦予酪氨酸激酶活性的β亞基的磷酸化。這使得稱為胰島素響應受質（insulin
responsive substrates，IRS）的細胞內受質蛋白質的酪氨酸磷酸化成為可能。IRS然後可以結合介導胰島素的進一步細胞作用的其它信號分子。
有四種已知的特異性命名的IRS蛋白。IRS 1和2具有廣泛重疊的組織分佈。IRS 1被胰島素受體和胰島素樣生長因子1（IGF-1見下文）受體這二者磷酸化，介導胰島素的有絲分裂作用，並且將葡萄糖感測與胰島素分泌耦合，IRS 1被認為是骨骼肌中的主要IRS。IRS 2，被認為是肝臟中的主要IRS，介導胰島素的外周作用和胰腺β細胞的生長。IRS 3和4沒有很好的表徵。IRS 3僅在脂肪組織，β細胞和肝中，以及IRS 4在胸腺，腦和腎中發現。磷酸化IRS蛋白結合特異性src同源-2結構域蛋白（SH2），其包括重要的酶如磷脂醯肌醇3-激酶（PI
3-激酶）和磷酸酪氨酸磷酸酶SHPTP2（或Syp），以及缺乏酶活性但連接IRS-1和其他細胞內信號傳導系統的其他蛋白質，例如與RAS（大鼠肉瘤蛋白）途徑連接的銜接蛋白Grb2。
PI 3-激酶促進葡萄糖轉運蛋白、糖原、脂質和蛋白質合成，抗脂肪分解和控制肝醣異生的轉運。PI 3-激酶起作用通過絲氨酸和蘇氨酸激酶如Akt /蛋白激酶B（PKB），蛋白激酶C（PKC）和PI依賴性蛋白激酶1和2（PIPD 1和2）。RAS途徑激活轉錄因子並刺激胰島素的生長促進作用。因此廣義地，PI 3-激酶介導胰島素的代謝作用，例如細胞葡萄糖攝取，而RAS顯著介導的胰島素的有絲分裂效應，連同其他不很好的描述的動作。這些途徑在圖 2中示意性呈現。
圖
2、胰島素信號途徑的示意圖。
腳註：圖縮寫
Akt / PKB =蛋白激酶B.
GLP-1 =胰高血糖素樣肽1
ATP =三磷酸腺苷
IRS =胰島素受體底物
ADP =腺苷二磷酸
MAP激酶=促分裂原活化蛋白激酶
cAMP =環腺苷一磷酸
PACAP =垂體腺苷酸環化酶激活多肽
DAG =二醯基甘油
PI3K =磷脂醯肌醇3-激酶
GIP =胃抑制肽/
PIPD1＆2 =磷脂醯肌醇依賴性蛋白激酶1和2
葡萄糖依賴性促胰島素多肽
PKC =蛋白激酶C.
葡萄糖-6-P =葡萄糖6磷酸鹽
RAS =大鼠肉瘤蛋白
GLUT 2 =葡萄糖轉運蛋白2
SHC =具有src同源性的銜接蛋白
GLUT 4 =葡萄糖轉運蛋白4
VIP =血管活性腸肽
七、葡萄糖轉運蛋白
葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白（GLUT）以不依賴ATP的方式進入細胞，其中至少5個亞型已被鑑定（見表 2）。不同的特性，如最大葡萄糖轉運和胰島素依賴的Km，它們使不同的細胞類型根據其具體功能利用葡萄糖。例如，具有GLUT1作為主要轉運蛋白的大多數腦細胞能夠以非常低的血葡萄糖血濃度在細胞內移動葡萄糖，而不需要胰島素。因此，儘管在禁食狀態期間觀察到低的葡萄糖和胰島素水準，這些主要依賴於葡萄糖用於細胞內能量的神經元能夠從循環和功能中提取它們。另一方面，脂肪細胞和肌肉細胞具有作為主要葡萄糖轉運蛋白的GLUT4，其需要胰島素用於其作用並且對葡萄糖具有高得多的Km。這使得其功能是儲存過量能量的脂肪組織細胞響應於進食狀態的特徵性的更高的葡萄糖水準，並且允許葡萄糖進入刺激脂肪酸和甘油合成並抑制脂解的細胞。然而，當葡萄糖和胰島素水準下降到空腹值時，葡萄糖不再進入細胞，促進脂解。在肌肉細胞中，細胞內葡萄糖轉運促進進食狀態的糖原合成。PI3-激酶似乎對於GLUT4向肌細胞和脂肪細胞中的細胞膜的轉運是必需的；這有助於這種關鍵的細胞內酶的下游作用。
表
2、葡萄糖轉運蛋白。
ISOFORM
|
組織分佈
|
葡萄糖的親和力
|
Km
|
特性
|
基因位置
|
GLUT 1
|
腦微血管，
紅血球細胞
胎盤
腎
所有組織
|
高
|
1 mmol / L
|
無處不在
基礎轉運體
|
Chr 1
|
GLUT 2
|
肝
腎
β細胞
小腸
|
低
|
15-20mmol / L
|
高Km轉運子
胰島素依賴性
|
Chr 3
|
GLUT 3
|
腦神經元
胎盤
胎兒肌肉
所有組織
|
高
|
<1mmol / L
|
低Km轉運子
在葡萄糖依賴性組織中發現
|
Chr 12
|
GLUT 4
|
肌肉細胞
脂肪細胞
心
|
中
|
2.5-5mmol / L
|
在細胞內螯合併且響應於胰島素轉移至細胞表面
|
Chr 17
|
GLUT 5
|
小腸
睾丸
|
中
|
6 mmol / L
|
對果糖的高親和力
|
Chr 1
|
八、胰島素在細胞水準的作用
胰島素在細胞水準的作用包括碳水化合物，脂質和氨基酸代謝和mRNA轉錄和轉譯。
8.1 碳水化合物代謝
胰島素在碳水化合物代謝中多個步驟中起作用。已經討論過經由GLUT 4轉位的調節，其對促進葡萄糖擴散進入脂肪和肌肉細胞的作用。糖原合成增加，和糖原分解減少，通過糖原合成酶和糖原磷酸化酶激酶的去磷酸化。糖酵解被刺激並且糖異生通過丙酮酸激酶（PK）和2,6二磷酸激酶的去磷酸化來抑制。信號細胞內能量豐度，胰島素通過激活粒線體內酶複合物丙酮酸脫氫酶增強丙酮酸至乙醯Co-A的不可逆轉化。然後可以通過Krebs循環直接氧化乙醯基-CoA，或用於脂肪酸合成。
8.2 脂質代謝
胰島素刺激脂肪組織，肝臟和哺乳期乳腺中的脂肪酸合成，以及甘油三酯在脂肪組織和肝臟中的形成和儲存。通過乙醯輔酶A羧化酶的活化和增加的磷酸化增加脂肪酸合成，而通過抑制肉鹼醯基轉移酶抑制脂肪氧化。甘油三酯合成通過甘油磷酸酯的酯化作用被刺激，而甘油三酯分解通過激素敏感性脂肪酶的去磷酸化被抑制。膽固醇合成通過HMG
Co-A還原酶的活化和去磷酸化而增加，而膽固醇酯分解似乎被膽固醇酯酶的去磷酸化所抑制。磷脂代謝也受胰島素的影響。
8.3 蛋白質合成
胰島素促進一系列組織中的蛋白質合成。對特定mRNA的轉錄以及mRNA在核醣體中轉譯成蛋白質有影響。增強的mRNA轉錄的實例包括肝臟中葡萄糖激酶，PK，脂肪酸合酶和白蛋白的mRNA，脂肪組織中的丙酮酸羧化酶，乳腺中的酪蛋白和胰腺中的澱粉酶。胰島素作用降低肝酶的mRNA，例如氨基甲醯磷酸合成酶，尿素循環中的關鍵酶。對轉譯的影響是廣泛的，並且受胰島素本身和各種生長因子例如IGF-1的影響。
九、其他胰島素受體的配體
所謂的胰島素樣生長因子（IGF），是因為它們與胰島素原具有顯著的結構同源性，但主要是有絲分裂效應，由生長激素顯著調節。IGF-1和2分別在染色體12的長臂和染色體11的短臂上編碼。它們具有特異性受體並以與不同IGF結合蛋白的不同親和力結合。胰島素可以結合IGF-1和2的受體，但分別具有低得多的親和力（10 -2 -5×10 -3）。IGF-1與胰島素受體弱結合，對IGF-1受體的親和力僅為1.25x10 -3；它以對IGF-2受體的1/4親和力結合IGF-2受體。IGF-2不結合胰島素受體；它確實結合IGF-1受體但具有對IGF-2受體的親和力的1/3。因此，體內重疊在生理功能中更有限。
十、胰島素的生理作用
胰島素是調節細胞能量供應和大量營養素平衡的關鍵激素，指導進食狀態的合成代謝過程。胰島素對於葡萄糖進入胰島素依賴性組織如肌肉和脂肪組織的細胞內轉運是必需的。信號豐富的外源能量，脂肪組織的脂肪分解被抑制，其合成被促進。在肌肉細胞中，葡萄糖進入能夠合成和儲存糖原，並且對於碳水化合物而不是脂肪酸（或氨基酸）被用作立即可用的肌肉收縮能量源。因此，胰島素促進肌肉細胞中的糖原和脂質合成，同時抑制脂肪分解和從肌肉氨基酸的糖異生。在足夠的氨基酸供應的存在下，胰島素在肌肉中是合成代謝。
十一、胰島素阻抗的機制
生理上，在整個身體水準，胰島素的作用受其他激素的相互作用的影響。胰島素雖然是在進食狀態下驅動代謝過程的主要激素，與生長激素和IGF-1協同作用；生長激素響應於胰島素以及其他刺激物而分泌，從而預防胰島素誘導的低血糖。其它反調節激素包括胰高血糖素，糖皮質激素和兒茶酚胺。這些激素驅動空腹狀態下的代謝過程。胰高血糖素促進糖原分解，糖質新生和酮生成。胰島素與胰高血糖素的比率決定了相關酶的磷酸化或脫磷酸化的程度。兒茶酚胺促進脂肪分解和糖原分解；糖皮質激素促進肌肉分解代謝，糖質新生和脂肪分解[緊張、準備戰鬥或逃離]。這些激素的過量分泌可能在特定情況下促成胰島素阻抗，但不是佔胰島素阻抗狀態絕大多數。
在大多數情況下，胰島素阻抗被認為是經由胰島素信號傳導中的後受體缺陷(post-receptor
defects)在細胞水準上顯現的。儘管在實驗動物中關於一系列胰島素信號傳導缺陷的有希望的發現，但是它們與人胰島素阻抗性的相關性目前還不清楚。可能的機制包括胰島素受體，IRS蛋白或PIP-3激酶的酪氨酸磷酸化的下調、缺陷或遺傳多態性，或可能涉及GLUT4功能的異常。
十二、胰島素作用的位點和胰島素阻抗的表現
胰島素的作用，胰島素缺乏和胰島素阻抗根據所涉及的組織和器官的生理功能以及它們對代謝過程對胰島素的依賴性而變化。被定義為基於細胞內葡萄糖轉運的胰島素依賴性的那些組織，主要是脂肪組織和肌肉。然而，胰島素的作用是多種性的(pleotropic)和廣泛的，胰島素阻抗和相關的補償性高胰島素血症的表現也是如此。
12.1 肌肉
葡萄糖攝取到肌肉中基本上是通過GLUT 4的胰島素依賴性，並且肌肉佔全身胰島素介導的攝取的約60-70％。在進食狀態下，胰島素通過激活糖原合酶促進糖原合成。這使得能量能夠通過糖酵解釋放，例如在強烈的肌肉活動期間。當胰島素水準低時，肌肉細胞在基礎狀態期間不依賴於葡萄糖（或糖原）的能量。胰島素抑制蛋白質分解代謝，而胰島素缺乏促進它，釋放氨基酸的糖質新生。在飢餓中，蛋白質合成減少50％。雖然關於胰島素的直接合成代謝作用的數據不一致，但它是明顯允許的，調節蛋白質合成途徑中的中間體的磷酸化狀態。在實驗研究中，促進蛋白質合成的胰島素劑量顯著大於抑制蛋白水解所需的劑量。胰島素是合成代謝的結合生長激素，IGF-1和足夠的氨基酸。在胰島素阻抗中，肌糖原合成受損；這主要由減少的細胞內葡萄糖轉位介導。至關於蛋白質周轉，一項研究報告胰島素抵抗2型糖尿病和對照之間沒有差異，雖然這是在這種高胰島素血糖正常箝位研究中高胰島素血症的代價。
12.2 脂肪組織
在餐後狀態下進入脂肪細胞的細胞內葡萄糖轉運通過GLUT 4是胰島素依賴性的；估計脂肪組織佔胰島素刺激的全身葡萄糖攝取的約10％。胰島素刺激葡萄糖攝取，促進脂肪生成同時抑制脂肪分解，因此游離脂肪酸通量進入血液。由於脂肪細胞在基礎狀態下不依賴於葡萄糖，因此可以通過在胰島素缺乏狀態下的脂肪酸氧化來提供細胞內能量，同時將游離脂肪酸釋放到循環中以由其他器官直接利用，例如心臟，或在肝臟中，在那裡它們被轉化為酮體。酮體在長時間飢餓期間為腦提供替代能量受質。
在胰島素阻抗中，對脂肪組織的影響是相似的，但是在肝臟中，增加的游離脂肪酸通量傾向於促進肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）生產，而生酮作用通常仍然受到補償性高胰島素血症抑制。此外，由於脂蛋白脂肪酶活性是胰島素依賴性的並且受胰島素阻抗的影響，因此來自VLDL的甘油三酯的外周攝取也減少。這些機制有助於觀察到胰島素阻抗的高甘油三酯血症。除了游離脂肪酸，脂肪組織分泌的一些具有對胰島素阻抗全身效應的細胞因子。這些包括IL-6，TNFα，纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1），血管緊張素原(angiotensinogen)和瘦素(leptin) 其與胰島素阻抗增加相關，以及具有降低的胰島素阻抗的脂聯素(adiponectin)。TNFα和IL-6損害胰島素信號傳導，脂肪分解和內皮功能。IL-6產生通過交感神經系統激活（例如應激）而增強。脂肪組織貯庫在其對胰島素的響應方面不同。來自糖尿病和胰島素阻抗個體的脂肪細胞，減少了GLUT 4轉位，通過減少的IRS-1基因和蛋白質表達減弱了細胞內信號傳導，受損的胰島素刺激的PIP-3激酶和Akt（蛋白激酶B）。
12.3 肝
雖然葡萄糖攝取到肝臟不是胰島素依賴，它佔全身胰島素介導的葡萄糖處置的約30％，需要胰島素來促進關鍵代謝過程。通過上述細胞內信號傳導，刺激糖原合成，同時調節蛋白質合成和脂蛋白代謝。葡萄糖生成(Gluconeogenesis)和酮體生成被抑制。胰島素（和生長激素）的有絲分裂影響通過胰島素樣生長因子的肝產生和潛在地通過抑制性激素結合球蛋白（SHBG）產生介導。
雖然在胰島素缺乏例如飢餓(starvation)中，這些過程受到更均勻的影響，這不一定是胰島素阻抗的情況。補償性高胰島素血症(Compensatory
hyperinsulinaemia)，差別胰島素阻抗和差異組織需求可以解離這些過程。對胰島素代謝作用的抗性通過增加糖質新生（如在飢餓中）導致增加的葡萄糖輸出，然而，與飢餓不同，補償性高胰島素血症抑制SHBG產生並促進胰島素的有絲分裂作用。脂蛋白代謝的變化代表胰島素阻抗的主要肝臟表現。增加游離脂肪酸輸送，和減少胰島素阻抗脂肪細胞的VLDL分解代謝，導致肝臟甘油三酯含量和VLDL分泌增加。肝臟合成的C-反應蛋白(C-reactive
protein)，纖維蛋白原(fibrinogen)和PAI-1響應於脂肪細胞衍生的促炎細胞因子如TNFα和IL-6誘導。 胰島素也可以增加因子VII基因表達。
12.4 內皮和脈管系統
胰島素及其作用在內皮功能的各個方面發揮重要作用，例如一氧化氮產生，而胰島素阻抗與內皮功能障礙強烈相關。這些關聯是因果關係還是由共同機制調解，等待澄清。血管內皮細胞的功能對於心血管生物學的許多方面是關鍵的，其中內皮功能障礙在動脈粥樣硬化的非常早期階段和其相關的臨床危險因子中被觀察到。內皮細胞不僅提供血管的物理襯裡，而且分泌影響血管緊張度，血小板功能，凝血和纖維蛋白溶解的各種因子。當這些過程不平衡時，臨床問題就會出現。
一氧化氮（NO）是在大動脈中介導內皮依賴性鬆弛的主要因素。它還抑制血小板聚集，細胞粘附和平滑肌細胞增殖。NO由L-精氨酸，分子氧和NADPH合成，通過內皮酶一氧化氮合酶（eNOS）的活性，及其輔因子四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)，黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin
adenine dinucleotide)和黃素單核苷酸(flavin mononucleotide)。有趣的是，精氨酸是胰島素的有效分泌物，並且存在用於eNOS和胰島素的細胞內信號傳導的最終共同途徑。胰島素通過刺激其生物合成酶GTP環化水解酶來增強四氫生物蝶呤的產生，並且通過PIP-3激酶和Akt（蛋白激酶B）在絲氨酸和蘇氨酸殘基上，對eNOS的鈣非依賴性磷酸化刺激eNOS。因此增強了一氧化氮的產生。胰島素也促進血管收縮劑內皮素(endothelin)的釋放，而TNFα降低eNOS表達並誘導von
Willebrand因子釋放。胰島素阻抗四氫生物蝶呤水平降低，eNOS刺激的途徑被下調，並且對胰島素和膽鹼能激動劑的血管擴張反應受損。胰島素阻抗內皮細胞中TNFα介導的Akt去磷酸化的能力也喪失。游離脂肪酸在胰島素阻抗狀態下升高，也抑制eNOS活性，降低NO產生。
伴隨胰島素阻抗的代償性高胰島素血症與增加的促凝血因子如PAI-1的水準相關。這些因素被認為有助於在胰島素阻抗狀態中觀察到的增強血小板聚集。內皮素1(Endothelin
1)分泌受胰島素刺激和胰島素阻抗狀態升高。內皮素1，一種有效的血管收縮劑還通過PIP-3激酶抑制胰島素信號傳導，並與NO競爭導致內皮功能障礙。儘管胰島素的代謝作用在胰島素阻抗中可變地受影響，但通過MAP（促分裂原活化蛋白）激酶途徑(MAP (mitogen
activated protein) kinase pathway)介導的促有絲分裂性質保持完整。胰島素對內皮平滑肌細胞增殖的這些促有絲分裂作用可能有助於動脈粥樣硬化。
12.5 腦
雖然大腦不是胰島素依賴就細胞內葡萄糖攝取而言，胰島素受體已經位於腦中並且集中在嗅球(olfactory bulb)，下丘腦(hypothalamus)，海馬(hippocampus)，視網膜(retina)和脈絡膜叢血管(vessels of the choroid
plexus)，以及在紋狀體(striatum)和大腦皮層(cerebral cortex)的區域，例如內側顳葉(medial temporal lobes)。胰島素被認為作為神經肽(neuropeptide)，參與飽腹感，食慾調節，嗅覺，記憶和認知。它可以從血流主動運輸或者局部合成。胰島素也似乎通過其他調節食慾的神經遞質和肽起作用。瘦蛋白和胰島素似乎在下丘腦中共享共同的信號傳導途徑。鑑於胰島素在正常認知功能和調節澱粉樣蛋白前體蛋白和β-澱粉樣蛋白本身中的作用，存在與阿爾茨海默病的潛在聯繫的建議。與周圍胰島素阻抗相關的綜合症如肥胖症和2型糖尿病的可能性也與腦中的胰島素阻抗相關，伴隨食慾和體重的失調，是令人感興趣的。
12.6 胰腺
胰腺β細胞具有胰島素和IGF-1的受體。胰島素可能在調節葡萄糖刺激的胰島素分泌中起作用，可能通過葡萄糖感測或β細胞生長。
12.7 垂體
胰島素受體存在於垂體前葉中，並且發現與β內啡肽(β endorphin)有關，這與食物攝取調節中的作用一致。胰島素與其他激素協同作用。胰島素刺激垂體腺的生長激素產生，這反過來促進肝臟的IGF-1產生。
12.8 腎
腎臟不需要胰島素用於葡萄糖轉運。胰島素受體存在於近端小管中；胰島素調節腎臟中的礦物質運輸和糖質新生。胰島素在腎臟中降解。在體內，胰島素的生理濃度降低尿鈉排泄。
12.9 性腺
胰島素受體存在於卵巢中，似乎在增強類固醇生成中起作用。胰島素和IGF-1與FSH協同作用以增強顆粒細胞和LH的雌激素(oestrogen)產生，以增強由卵泡內膜間質細胞(thecal
stromal cells)產生的雄激素(androgen)。，它們也已經在大鼠睾丸中發現，其中胰島素可以與LH協同作用於類固醇生成。
12.10 骨
胰島素似乎是骨中的合成代謝。胰島素受體存在於成骨細胞和破骨細胞中。胰島素通過成骨細胞刺激骨形成，並且據報導抑制破骨細胞功能。
十三、生理影響胰島素作用和胰島素阻抗
13.1 飲食和飢餓
胰島素在基礎狀態是低的水平，因為在飢餓期間，促進從脂肪組織的脂肪酸和甘油和肌肉的氨基酸的動員。雖然胰島素水平通常在進食狀態越高，胰島素敏感性的程度可能受到飲食的組成的影響。慢性(長期)過量能量消耗通過胰島素分泌的刺激，促進高胰島素血症和胰島素阻抗，甘油三酯合成和脂肪蓄積與胰島素受體和後受體信號傳導的下調。
高脂肪飲食趨向於與胰島素阻抗有關，特別是關於飽和脂肪和反式脂肪酸。脂肪酸組成被認為通過對膜脂質的組成的影響，在胰島素阻抗的長期發展中起作用。長鏈多不飽和脂肪酸在維持細胞膜流動性和細胞信號傳導中起生理作用；它們還影響基因表達並且是過氧化物酶體增殖物受體(peroxisome proliferator receptors)的內源性配體(endogenous
ligands)。流行病學研究報告ω6與ω3脂肪酸的比例與2型糖尿病的流行之間的關聯。有一些實驗工作，以支持這個假說；儘管藥理劑量的長鏈ω-3脂肪酸被認為會損害葡萄糖耐量，但薈萃分析未證實這一點。
高碳水化合物飲食通常與短期內改善的胰島素敏感性相關。胰島素分泌取決於消耗的碳水化合物的類型和物理形式。食物的血糖指數（GI）是指相對於葡萄糖的當量劑量，血糖濃度對時間的曲線下面積。較低的GI，其中消化，吸收和/或轉化為葡萄糖更緩慢地發生。當低GI食物被消耗時，胰島素分泌的速率趨於較低。不是所有的碳水化合物（以它們的純化形式）在它們的胰島素反應中是等價的。例如，果糖傾向於不引發被標記為葡萄糖的胰島素反應。據報導，使用蔗糖的慢性過度餵養增加了囓齒動物中的內臟脂肪組織沉積，這可能對胰島素組抗具有長期影響。雖然擔心高碳水化合物飲食可能加劇胰島素阻抗綜合徵的臨床表現，但這可能取決於碳水化合物的類型和具有有利作用的膳食纖維的攝入。
膳食纖維對胰島素分泌和作用有間接作用。對腸道蠕動和轉運時間，胃腸激素分泌的影響例如GIP，GLP-1，和結腸發酵產生抑制肝醣異生的短鏈脂肪酸，都有報導。抗性澱粉，其在小腸中不被消化但傳遞到大腸作為結腸發酵的受質（如膳食纖維），並且據報導減少餐後葡萄糖和胰島素反應，改善全身胰島素敏感性，降低甘油三酯和HDL，增加飽足感和減少脂肪儲存。
蛋白質攝取刺激胰島素分泌，有利於合成代謝；它可能調解其對飽腹感的影響這種方式。它還刺激胰腺的α細胞的胰高血糖素分泌並促進糖異生。
適度飲酒已經報導，增加胰島素的餐後增加，並減少葡萄糖的餐後增加，跟隨著低碳水化合物膳食。人口研究報告了相對於酒精消耗水準和胰島素阻抗的U形曲線。
具有潛在重要性的微量營養素包括鋅，鉻和可能的鐵。鋅似乎在胰島素生物合成和分泌中是重要的，並且集中在胰腺中。鉻缺乏與長期腸外營養的患者的葡萄糖耐受不良和胰島素阻抗有關，儘管在該領域的工作受到精確測量體液中該元素的微量濃度的困難的阻礙。鉻的活性形式是稱為色調調節素(chromomodulin)的一種寡肽(oligopeptide)，這增強了佔用胰島素受體的酪氨酸激酶活性。鉻離子在轉鐵蛋白的血流中轉運。鐵積累與受損的胰島素敏感性和2型糖尿病，以及代謝綜合症的特徵相關聯。是否積累鐵的不利影響，由於潛在的對鉻代謝的潛在的有害影響而被複合沒有得到解決。除了飲食的營養成分的影響，單個食物和它們的組分植物化學物質也可以影響胰島素分泌和作用。
13.2 運動和身體活動
由於Chauveu與考夫曼(Kaufman)在1887年顯著的觀察，“如果一匹馬嚼著乾草時，葡萄糖的濃度在血液中引流其咬合肌肉顯著減小”大量的證據支持運動在改善胰島素敏感性和胰島素阻抗狀態中的有益結果方面的作用。流行病學研究，例如美國醫生健康研究報告了具有終身定期身體活動的2型糖尿病的相對風險顯著降低。大規模隨機對照臨床試驗，如糖尿病預防計劃和芬蘭預防研究，通過強化生活方式改變顯示對2型糖尿病的葡萄糖耐量降低的進展減少58％，其包括每天最少20-30分鐘的運動。急性運動增加GLUT 4轉位至肌膜，而慢性運動訓練增加Glut 4 mRNA表達。除了這種胰島素依賴型機制，通過多種胰島素依賴性機制發生增強的葡萄糖攝取進入運動肌肉。運動訓練似乎通過增加後受體胰島素信號增強胰島素敏感性；增加的胰島素介導的葡萄糖轉運似乎與在IRS蛋白和PI 3-激酶水準的增強的信號轉導有關。
13.2 壓力
胰島素阻抗通常見於嚴重疾病的分解代謝應激，其對發病率和死亡率有影響。機制包括下丘腦 - 垂體腎上腺（HPA）軸的激活，導致反調節激素的顯著升高，以及發炎細胞因子的作用。後者損害了骨骼肌，肝和脂肪組織中的胰島素受體信號傳導；中間體如IkB激酶，MAP激酶，神經醯胺(ceramides)和神經節苷脂(ganglioside)GM3影響幾個關鍵的信號轉導途徑。重要的實例包括通過IRS-1的絲氨酸磷酸化抑制胰島素受體激酶活性，具有對PI-3激酶的下游作用，從而GLUT
4轉位，以及對PI-3激酶，Akt
/蛋白激酶B和蛋白激酶C的直接作用。慢性心理壓力在代謝綜合症的發展的潛在意義最近已審查。83
13.4 睡眠和睡眠剝奪
健康的年輕成年人的急性睡眠剝奪已報告，提高空腹血糖濃度與改變晝間皮質醇分泌和減少心率變異性。這些影響表明增加反調節激素分泌，通過激活下丘腦 - 垂體腎上腺軸的超覺醒(hyper-arousal)。還有越來越多的證據表明慢性睡眠剝奪可能影響胰島素和胰島素阻抗。最近的流行病學研究報告說，睡眠持續時間的減少與BMI的增加有關。剝睡眠剝奪與瘦素的血漿濃度降低有關，脂肪細胞肽激素調節脂肪的質量和食慾，和增加的生長素釋放肽的濃度，其增加食慾。生長激素在慢波睡眠期間分泌，睡眠隨著年齡下降並且成年人生長激素缺乏與中樞性肥胖和胰島素抵抗相關，但是通過這些機制是否睡眠剝奪行為是不明確的。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），其中睡眠障礙起因於睡眠期間阻塞呼吸，與獨立於肥胖的葡萄糖耐量受損相關，並且隨著持續的正壓氣道通氣治療可改善，但這是否是由於解決缺氧和高碳酸血症，或影響睡眠質量，尚不清楚。
13.5 懷孕
正常妊娠的特徵是胰島素阻抗，這在妊娠的第三個月是最大的。這似乎是一種適應性反應(adaptive response)，將葡萄糖和脂質轉移到發育中的胎兒，並認為由於人胎盤催乳素(placental lactogen)，孕酮(progesterone)，雌二醇(oestradiol)和皮質醇(cortisol)的聯合作用，其作為胰島素的反調節激素。通常在妊娠中看到的胰島素阻抗的過度增加與妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓相關。
13.6 肥胖
增加的脂肪組織，特別是在上身或“android”沉積中的脂肪組織，首先與法國內分泌學家Jean Vague在1956糖尿病和血管疾病相關聯。胰島素阻抗隨著體重指數，腰圍，特別是腰臀比的增加而增加。這些反映增加的肥胖尤其是增加內臟脂肪組織的水準。內臟脂肪組織是指腸周圍的腹內脂肪，並與肝臟脂肪相關。內臟脂肪組織具有不同於皮下脂肪的代謝特徵。就游離脂肪酸轉換而言它是更具代謝活性；游離脂肪酸的增加的通量促進細胞水準的胰島素阻抗並且增加肝VLDL產生。網膜前脂肪細胞增加了11-β羥基類固醇脫氫酶1型活性，最初認為通過局部產生的活性糖皮質激素(glucocorticoid)的作用促進胰島素阻抗，通過可體松(cortisone)轉化為皮質醇(cortisol)，儘管這些發現在體內的意義是爭論的。
脂肪組織產生許多與胰島素阻抗相關的細胞因子(cytokines)，包括具有促炎活性的細胞因子，例如TNFα，白細胞介素(interleukins)和PAI-1。脂肪細胞細胞因子產生有區域性差異。有趣的是，最近的報導表明高劑量阿司匹林改善胰島素阻抗，支持作者關於絲氨酸激酶IkB激酶-β（IKK-Eβ）作為肌肉中胰島素阻抗的細胞內介質的作用的假設。肌肉胰島素阻抗與來自脂肪組織脂解的增加的肌內細胞甘油三酯有關。
在肥胖症中看到的胰島素阻抗被認為主要涉及肌肉和肝臟，增加的脂肪細胞衍生的游離脂肪酸促進這些組織中的甘油三酯積累。這更可能在那裡脂肪細胞是胰島素阻抗。游離脂肪酸通量是從內臟脂肪組織更大的，更可能在那些具有遺傳介導的脂肪細胞胰島素阻抗的個體中。儘管在增加肥胖的影響的個體差異存在，體重增益惡化，並且體重減輕(減肥)改善那些如此傾向的胰島素阻抗。
十四、藥理作用對胰島素作用和胰島素阻抗的影響
廣泛的藥理學試劑與葡萄糖耐量受損有關。據報導，抗高血壓藥如利尿劑(diuretics)和β-受體阻滯劑(β-blockers)，皮質類固醇(corticosteroids)，口服避孕藥(oral contraceptives)，菸鹼酸(nicotinic acid)和抗精神病藥(antipsychotic agents)會損害葡萄糖耐量。作為具有用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑。機制不同；β受體阻滯劑通過阻斷β-腎上腺素受體而損害胰腺的胰島素分泌，噻嗪利尿劑(thiazide
diuretics)被認為通過消耗鉀水準起作用，皮質類固醇和口服避孕藥具有反調節激素活性和HIV-1蛋白酶抑制劑導致部分脂肪營養不良，外周皮下脂肪損失和截短的脂肪組織積累導致胰島素阻抗。
除了胰島素本身，許多試劑在治療上用於調節胰島素作用。這些包括磺醯脲類(sulphonylureas)，其通過激活與細胞膜上的K +
-ATP通道相鄰的硫脲受體(sulphylurea
receptor)來刺激來自β-細胞的胰島素分泌。它們用於存在殘留β細胞功能的2型糖尿病。其它藥劑通過降低胰島素阻抗起作用。二甲雙胍(Metformin)，一種雙胍，減少肝臟葡萄糖輸出和較小程度的外周胰島素阻抗，並用於2型糖尿病和多囊卵巢綜合徵（PCOS）。它的細胞作用沒有很好地表徵。最近，一類用於過氧化物酶體增殖物γ受體(peroxisome
proliferator gamma receptors)的激動劑(agonists)已經可用，並且這些藥物在降低外周胰島素阻抗方面比二甲雙胍更有效。它們促進皮下脂肪細胞的分化，並有利於甘油三酯從肝臟和內臟脂肪貯庫再分佈到周圍。它們改善脂肪組織中的胰島素阻抗，但不改善肌肉中的胰島素阻抗。噻唑烷二酮(Thiazolidinediones)例如羅格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)用於2型糖尿病並且已在PCOS中有效。然而，有關於噻唑烷二酮在懷孕中的安全性的擔憂；此外，所有這些胰島素敏化劑(insulin-sensitizing
agents)（包括二甲雙胍）的長期妊娠結果是未知的。
十五、胰島素阻抗綜合症
胰島素阻抗綜合症描述了在胰島素阻抗個體中更頻繁發生的異常群集。這些包括葡萄糖不耐受，血脂異常，內皮功能障礙和升高的凝血因子，血液動力學變化，升高的發炎標誌物，異常的尿酸代謝，增加的卵巢睾酮分泌和睡眠呼吸障礙。與胰島素阻抗相關的臨床綜合症包括2型糖尿病，心血管疾病，高血壓，多囊卵巢綜合症(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病，某些形式的癌症和睡眠呼吸暫停。
十六、與胰島素阻抗相關的臨床綜合症
2型糖尿病和代謝綜合症是與胰島素阻抗相關的最常見的臨床綜合症。其他包括高血壓，多囊卵巢綜合症(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病，某些形式的癌症和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）其中一些作者認為代謝綜合症正的一個組成部分。還存在相對常見的情況，其中胰島素阻抗是第二現象；這些包括急性疾病(acute
illness)，肝硬化(hepatic
cirrhosis)，腎衰竭(renal
failure)，妊娠(pregnancy)，甲狀腺功能亢進(hyperthyroidism)，庫興氏病(Cushing’s
disease)和庫興氏綜合症(Cushing’s
syndrome)以及較不常見的肢端肥大症(acromegaly)和嗜鉻細胞瘤(phaeochromocytoma)。在許多的這些中，胰島素阻抗是由於反調節激素的產生增加。
然而，還存在大量通常罕見的疾病，其中胰島素阻抗是主要的臨床特徵。（表 3）雖然單獨罕見的，這些條件可以提供對胰島素阻抗的機制的其它設置的洞察。通常，它們的特徵在於胰島素作用發揮關鍵作用的器官系統中的紊亂。
表 3、與胰島素阻抗相關的罕見遺傳性疾病。
唐氏綜合症
特納綜合徵
Klinefelter綜合徵
地中海貧血
血色素沉著病
脂肪營養不良
Progeria
亨廷頓舞蹈症
強直性營養不良
弗里德里希共濟失調
Laurence-Moon-Biedel綜合徵
糖原貯積病I型和III型
粒線體障礙（？）
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與胰島素阻抗相關的罕見病症脂肪營養不良症代表一組由缺乏皮下脂肪組織代表的疾病，其可以是遺傳的或獲得的（例如，繼續用用於HIV的蛋白酶抑制劑的治療）。它們與肝臟和肌肉中的脂肪蓄積和胰島素阻抗相關。移植皮下脂肪組織的沉積物，已顯示在這些疾病的動物模型中改善胰島素阻抗。
繼承的代謝病症例如粒線體病症和糖原貯積病尤其影響肌肉和肝臟，並且分別與糖尿病和胰島素阻抗相關。在粒線體疾病中，常常出現胰腺功能衰竭，這反映了β細胞能量產生的失敗，這有助於糖尿病的發展；然而受損脂肪酸氧化可能導致胰島素在細胞水平上的作用的缺陷。有趣的是患有MELAS（肌陣攣，Elipepsy，乳酸性酸中毒和中風樣發作）的糖尿病患者在高脂肪飲食方面似乎做得更好，也因此，低碳水化合物飲食，其最小化乳酸由於不完全代謝的丙酮酸在克雷伯氏循環中的積累。最近增加的肌內脂質(intramyocellular
lipid)和減少的粒線體磷酸化已報導在2型糖尿病患者的瘦胰島素阻抗後代，暗示微小的粒線體功能障礙可能在這種疾病中更廣泛。在I型糖原貯積病中，成人表現在臨床上與代謝綜合症重疊。此組中胰島素阻抗最近已記載，並且可能與在這種情況下發生的肝臟脂肪蓄積有關。導致糖尿病的遺傳綜合症的主題，包括導致胰島素阻抗的那些，由Scheuner等人廣泛綜述。
16.1 與胰島素阻抗相關的常見病症
16.1.1 2型糖尿病（T2DM）
繼開創性的工作由伯恩斯坦(Bornstein)和雅洛(Yalow)和博森(Berson)，諾貝爾獎獲獎作品第一次胰島素測定在20世紀60年代末廣泛使用；隨後證實具有所謂或成熟發病或2型糖尿病的糖尿病患者俱有正常或升高的血漿胰島素水準。胰島素阻抗被報導是20世紀70年代早期T2DM的特徵。β細胞通過足夠的高胰島素血症來補償主要的胰島素阻抗的進行性無能力預示著該疾病的臨床發作。雖然雙胞胎研究和聯動分析是在2型糖尿病的發展很強的遺傳成分一致，但是幾十年的研究未能在大多數病例中確定主要的遺傳異常。2型糖尿病的病因被認為是多基因的，其中環境因素疊加在這種基本傾向上。
胰島素阻抗通常早於糖尿病的發展，並且通常發現於未受影響的一級親屬中。病症的發病率與高血糖的嚴重性和胰島素阻抗本身的代謝後果相關。胰島素作用的主要缺陷似乎在肌肉細胞和脂肪細胞中，具有受損的GLUT 4轉位，導致受損的胰島素介導的葡萄糖轉運。
補償性高胰島素血症最初發展，但胰島素分泌的第一階段在疾病早期喪失。額外的環境和生理壓力，如懷孕，體重增加，身體不活動和藥物可能會惡化胰島素阻抗。由於β細胞不能補償主要的胰島素阻抗，葡萄糖耐量降低和糖尿病發展。隨著葡萄糖水平升高，β細胞功能進一步惡化，對葡萄糖的敏感性降低和高血糖惡化。報導胰島細胞質量在糖尿病患者中減小；體液和內分泌因素可能在維持胰島細胞質量中是重要的。與大多數形式的2型糖尿病相反，年輕成熟型糖尿病的發病基礎（MODY）已被充分表徵並涉及葡萄糖激酶(glucokinase)缺陷，因此細胞內葡萄糖轉運。
16.1.2 代謝綜合症
Jean Vague在20世紀50年代的早期觀察在大約三十年後被重新發現，當時在1988年提出患有葡萄糖不耐受，甘油三酯升高，低HDL膽固醇和原發性高血壓的個體大大增加了心血管風險。與胰島素阻抗的潛在聯繫是 在當時尚未完全了解，它最初被稱為X綜合症(Syndrome X)，但後來作為代謝綜合症(Metabolic
Syndrome)。國家膽固醇諮詢小組的成人治療小組III將代謝綜合症定義為“代謝來源的脂質和非脂質危險因子的星座”。他們的代謝綜合症診斷標準需要以下三個：
- 腹部肥胖
- 男士：腰圍> 40英寸（102厘米）
- 女士：腰圍> 35英寸（88厘米）
- 空腹葡萄糖≥110<126mg / dL（6.1-7.0mmol / L）
- 血壓≥130/80 mmHg
- 甘油三酯> 150mg / dL（> 1.7mmol / L）
- HDL膽固醇
- 男性<40mg / dL（<1.0mmol / L）
- 婦女<50 mg / dL（<1.3 mmol / L）
據估計，在美國約25％的成人患有該綜合症。除了胰島素阻抗的潛在遺傳傾向之外，身體不活動和過量能量攝入被認為是主要風險因子，具有來自其它未知因子的貢獻如慢性壓力和睡眠剝奪。
16.1.3 血脂異常
與胰島素阻抗相關的脂質異常影響所有脂質級分。它們的特徵在於空腹甘油三酯水準升高，升高的餐後殘留脂蛋白富含甘油三酯，低HDL膽固醇和小密度LDL顆粒。這種模式與心血管風險密切相關，治療降低了這種風險。載脂蛋白B（apo B）通常與低密度脂蛋白膽固醇相關聯；然而，在胰島素阻抗的致動脈粥樣硬化性血脂異常中，響應於游離脂肪酸向肝臟的遞送的增加，存在載脂蛋白B的過量產生和VLDL甘油三酯合成的增加。這包括含有載脂蛋白B的VLDL顆粒。低HDL膽固醇水準是心血管疾病的獨立危險因；在致動脈粥樣化性血脂障礙中看到的低HDL涉及降低的HDL粒度。低HDL粒度涉及VLDL甘油三酯通過膽固醇酯轉移蛋白與LDL和HDL中的膽固醇酯的交換。當LDL和HDL中的甘油三酯經歷水解時，小的膽固醇消耗的LDL和HDL保留。據報導小密度LDL顆粒更易致動脈粥樣硬化，這可能是因為它們具有增加的氧化傾向和較大比例的載脂蛋白B。與非胰島素阻抗狀態相比，給定的LDL膽固醇水準代表較大數量的包含小密度LDL顆粒的載脂蛋白B，並且這提高了風險。
16.1.4 高血壓
在高達50％的病例中，原發性高血壓與胰島素阻抗相關。血壓與體重很強的相關性。胰島素阻抗在高血壓中的意義受到一些爭議，因為50％的基本高血壓患者似乎沒有胰島素阻抗。建議的機制包括增加腎鈉滯留和增加交感神經系統活動補償性高胰島素血症。但是從胰島素介導的一氧化氮的形成性內皮功能障礙被認為是更明確的意義。
16.1.5 多囊卵巢綜合症(PCOS)
令人信服的證據連接胰島素阻抗這種發病機制，絕經前婦女的最常見的內分泌紊亂。3胰島素敏感性中的遺傳缺陷的嚴重程度，可能決定對於給定身體質量指數發展PCOS的可能性。在PCOS中已經描述了遺傳上確定的胰島素信號轉導的缺陷，其中胰島素阻抗在臨床表現之前。進一步惡化胰島素敏感性發生在青少年生長突然和肥胖的發展。卵巢功能不全涉及補償性高胰島素血症增加垂體LH分泌和由卵巢的胞內雄激素產生的作用。雄激素(androgens)在肥胖的背景下的芳香化(Aromatisation)增加雌激素(oestrogens)的產生，進一步損害下丘腦 - 垂體性腺軸(hypothalamo-pituitary gonadal axis)的功能。高胰島素血症也抑制肝臟的SHBG(性激素結合球蛋白，Sex
hormone-binding globulin)產生，進一步升高游離的雄激素。升高的雄激素繼而進一步加重胰島素阻抗。降低胰島素阻抗的治療方式通常導致卵巢功能的改善。這些包括減肥，運動和胰島素敏化藥劑，例如二甲雙胍(metformin)和曲格列酮(troglitazone)。
16.1.6 非酒精性脂肪肝（NAFLD）
NAFLD越來越受到不同國家的承認，報告患病率為普通人群的10-24％；然而在肥胖個體中，50-75％受到影響。25-50％的肥胖兒童受到影響。NAFLD可進展為非酒精性脂肪性肝炎，脂肪性肝炎，纖維化或肝硬化，代表增加的肝損傷。在3.5-11年的隨訪期間，28％的NAFLD患者俱有進行性肝損傷。脂肪和肌肉中的外周胰島素阻抗導致游離脂肪酸向肝臟的遞送增加，從而增加甘油三酯合成。當肝臟甘油三酯合成超過肝臟合成和VLDL甘油三酯的輸出時，發生脂肪肝。
16.1.7 癌症
具有代償性高胰島素血症的胰島素阻抗已涉及某些癌症的病因學，包括結腸癌(colon)，子宮內膜癌(endometrial)，可能的胰腺癌(pancreatic)和腎細胞癌(renal-cell)和乳腺癌(breast cancer)的病因。在結腸癌的情況下，它提出了胰島素阻抗導致高胰島素血症，具有升高IGF-1水準，促進腸上皮細胞增殖；NF-B和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)信號傳導的改變，也可以影響結腸細胞動力學。除了胰島素本身的有絲分裂效應，胰島素阻抗對卵巢功能和性激素代謝的影響，以及低水準的SHBG潛在地提高生物可利用的激素水準，也可能有助於癌發生。
16.1.8 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)
OSA通常被認為是肥胖的併發症，其通過在睡眠期間對上呼吸道的機制阻塞表現。然而，有一些證據表明OSA可能是與胰島素阻抗相關的全身性疾病。3然而，所得到的睡眠片段化(sleep fragmentation)和覺醒過度(hyperarousal)可以經由HPA軸活化促進胰島素阻抗。交感神經系統活動過度也有報導在OSA。治療OSA通過鼻連續氣道正壓優先降低內臟脂肪組織。儘管這些研究並不排除胰島素阻抗作為OSA的一個貢獻者，但是存在上述幾種機制，OSA可通過這些機制促成胰島素阻抗。
十七、胰島素和胰島素阻抗的測量
有多種方法實驗室評估胰島素阻抗。多年來，與胰島素原交叉反應的老式放射免疫測定的有限特異性，降低了在臨床環境中測量胰島素阻抗性的可信度。目前的測定具有改進的特異性和精確度。胰島素測定的全面審查超出了本審查的範圍，並鼓勵讀者在這方面諮詢Sapin。胰島素阻抗可以通過直接查看基礎或後刺激狀態中的胰島素介導的葡萄糖攝取，通過從葡萄糖和胰島素的相對濃度推論，或通過觀察胰島素作用的替代標記物來測量。
17.1 研究方法
用於測量胰島素阻抗的最常用的方法，由於其侵襲性和復雜性而使得研究設置受限制。鉗夾研究(clamp
studies)特別測量在受控條件下胰島素介導的葡萄糖攝取。這些包括血糖鉗(euglycaemic clamp)（被認為是金標準）和高胰島素鉗(hyperinsulinaemic
clamp)。侵入性較小的是胰島素敏感性試驗(insulin sensitivity test)和短胰島素耐量試驗(short insulin tolerance test)。不那麼直接的方法包括基於數學模型胰島素阻抗的評估，包括穩態評估模型（HOMA）及定量胰島素敏感性檢查指數（QUICKI），與連續輸注葡萄糖與模型評估（CIGMA），常見的靜脈葡萄糖耐量試驗和最小建模。這些方法最近已被審查。
17.2 臨床方法
上述大多數方法在臨床環境中具有有限的適用性。最廣泛使用的方法是測量空腹血漿胰島素。雖然可以通過HOMA和QUICKI獲得附加信息，通過將同時禁食葡萄糖併入方程中，已經認為胰島素阻抗的大部分方差僅反映在胰島素水準中。貝爾菲奧雷(Belfiore)等人開發了基於基礎和OGTT誘導的胰島素，葡萄糖和游離脂肪酸水準的胰島素敏感性指數；這些是在臨床環境中全身胰島素阻抗的實用測量，並且在測量對胰島素介導的游離脂肪酸水平抑制的敏感性方面是獨特的。它們可應用於基礎或後OGTT葡萄糖和胰島素水平。雖然這種方法是在生理條件下進行的，不像正片鉗箝位技術，作者報告的方法之間的相關性的0.93到0.99的值。
17.3 胰島素阻抗的功能測量
另一種方法是基於胰島素阻抗的功能標記來鑑定胰島素阻抗患者。McLoughlin等人通過觀察血漿甘油三酯濃度，甘油三酯與高密度脂蛋白膽固醇濃度的比率和胰島素濃度，能夠從超重肥胖隊列中鑑定胰島素阻抗個體。對於甘油三酯使用1.47mmol /
L的切割點，對於甘油三酯 - 高密度脂蛋白膽固醇比率為1.8mmol /
L，對於胰島素為109pmol /
L（16mIU / L），它們對成人治療組獲得了相當的靈敏度和特異性III診斷代謝綜合症。
十八、結論性意見
一個世紀或更長的時間，因為對這一領域的研究開始認真，這一領域的意義和醫學和科學興趣都沒有減弱。相反，快速全球化，城市化和工業化已經產生了肥胖、糖尿病及其伴隨的併發症的流行病，作為身體不活動和“方便”食物揭露潛在的誘發遺傳性狀。他的生物機制是錯綜複雜和複合性的，以及不完全理解。然而，退一步，可能需要考慮上世紀在體育活動，飲食，工作，社會化和睡眠模式方面的戲劇性社會變化。除了解決遺傳和機制因素的挑戰，也許是一個更大的挑戰，創造性地，以適應當代生活方式對人類的遺傳構成和生理需求。
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