氧化應激和老化參與的代謝綜合症

摘要

在西方和發展中的國家，與肥胖和胰島素阻抗相關的一組心血管危險因素代謝綜合徵的流行率急劇增加。這種疾病包括一組代謝條件，例如高甘油三酯血症，高的低密度脂蛋白，低的高密度脂蛋白，胰島素阻抗，異常葡萄糖耐受量和高血壓，其與遺傳易感性和腹部肥胖相結合是2型糖尿病，血管發炎症，動脈粥樣硬化以及腎、肝和心臟疾病的風險因子。代謝綜合徵及其相關疾病的缺陷之一是過量的活性氧(reactive oxygen species)。粒線體或來自細胞內或細胞外的其它位點產生的活性氧物質，對粒線體組分造成損害並且引發降解過程。這種有毒反應顯著地促進了老化過程。在這篇文章中，審查氧化應激代謝綜合症相關疾病，及其可能對加速老化的貢獻就目前的理解。

關鍵詞：代謝綜合症，老化，加速性老化，氧化應激

一、代謝綜合症

    回顧人類必須花費巨大的困難來收集糧食以求生存的時候，毫無疑問，工業化已經成功地使很少的體力勞動能夠容易地獲得，對卡路里豐富的食物的許多選擇。然而，這種過度營養導致了相反的疾病和醫療問題的模式，引入了全球範圍內的過度營養相關疾病，如肥胖、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）。雖然社會經濟環境營養不良的這一特徵將繼續存在，但影響健康後果是巨大的，並且可能影響現代人類物種的基本福利。從生理學的角度來看，這些健康問題往往伴隨著一系列病理生理異常，包括肥胖，胰島素阻抗，葡萄糖耐受量降低，血脂異常和高血壓，這些相互關聯並且被稱作為代謝綜合症。

    代謝綜合症的特徵在於同一人中的一組代謝危險因子。關於代謝綜合症的定義的第一個統一協議是在2005年國際糖尿病聯合會（IDF）組織的一次會議上製定的。如本文所述，主要促成因素是由腰圍和身體質量指數（BMI）所測量的肥胖。除了中心性肥胖，須考慮用於診斷代謝綜合症的其它因素，涉及到估計人的甘油三酯，降低的高密度脂蛋白（HDL）膽固醇，血壓或空腹血漿葡萄糖。病理生理學非常複雜，還不清楚。大多數患者是肥胖，年長，久坐，並且有胰島素阻抗。決定因素依次是體重，遺傳，老化和生活方式，以及過量熱量攝入。然而，儘管肥胖的重要性，有時正常體重的患者可能是胰島素阻抗的並具有綜合症。

    根據最常用的定義，修訂的成人治療組III（ATP-III），當存在以下五種改變中的至少三種時診斷代謝綜合症：內臟肥胖（男性腰圍> 102cm或> 88 cm）。升高的動脈血壓（> 130 / 85mm Hg）;血糖異常（空腹血糖> 100mg / dL）;升高的甘油三酯濃度（> 150mg dL）;低HDL膽固醇（<40毫克分升在男性或女性<50毫克分升）。即使不清楚代謝綜合症的診斷是否有助於臨床實踐，它被認為是這種綜合症代表一種重要的病理生理組合，研究人類和動物模型中的新陳代謝。代謝綜合症的存在導致2型糖尿病和心血管疾病的風險增加，以冠狀或外周動脈粥樣硬化和心力衰竭的形式。 此外，代謝綜合症與影響不同器官和系統的一些其他系統性併發症相關，例如脂肪肝病，呼吸系統疾病，骨關節疾病和癌症。隨後，與一般人群相比，代謝綜合症患者的全因死亡率和壽命縮短。因此，持續認識到代謝綜合症與早期老化有關，考慮到代謝綜合症的世界性流行，這是最重要的。在這種背景下，將代謝綜合症改變與壽命相關聯的生物化學機制的描述是非常有趣的。

1.1、老化和氧化應激

    老化被認為是一種生物過程，其特徵在於生理功能和代謝過程逐漸劣化，其驅使發病和死亡。與老化的自由基理論一致，活性氧（ROS），生成作為生物氧化的副產物，誘導偶然和累積的氧化損傷大分子誘導細胞功能障礙與年齡和最終細胞死亡。粒線體似乎密切參與老化過程，因為這些細胞器被認為是超氧陰離子（O ₂• ^-）的主要細胞內來源，以及自由基攻擊的主要目標。ROS產生的粒線體呼吸鏈損傷粒線體成分，包括蛋白質、脂質和線粒體DNA（mtDNA）。逐漸積累的氧化劑誘導體細胞突變在mtDNA在個人的生命期間導致線粒體的生物能量功能的退化和有助於老化過程。

    在生理條件下的粒線體呼吸期間產生低水平的ROS。對年齡的mtDNA進行性氧化損傷可能誘導DNA鏈斷裂和體細胞mtDNA突變的現象。這些mtDNA改變的累積可能導致呼吸鏈複合物的損傷，導致惡性循環，粒線體ROS產生增加和隨後的更多的粒線體DNA突變的積累。已經提出這種連鎖反應涉及老化過程中增加的氧化損傷，誘導由於能量供應不足和/或對凋亡的易感性增加而引起的細胞和組織功能的逐漸下降。與DNA，脂質和蛋白質的氧化損傷有關的年齡相關的增加已經被充分證明，以及證據支持增加粒線體DNA缺失和粒線體功能障礙與老化。

1.2、氧化應激和代謝綜合症

    在最近幾年中，氧化應激在代謝綜合症中的潛在作用正在迅速演變。雖然普遍接受的是，代謝綜合症患者的第一代代謝變化的主要致病機制依賴於胰島素阻抗。大量證據表明代謝綜合症，慢性低水平炎症狀態之間的密切聯繫氧化應激作為二級異常出現。事實上，氧化應激通過觸發或加劇伴隨代謝綜合症的生物化學過程在血管改變的發病機制中扮演重要作用。此外，實驗和臨床觀察表明氧化應激作為肥胖相關的代謝綜合症，糖尿病及其併發症的發展和“衛星”條件如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重要機制。

    氧化應激是在許多病理狀態中發揮重要作用的公認的機制，並且幾種人類疾病與氧化應激密切相關。許多細胞功能似乎受自由基分子調節，其也可以作為細胞內和細胞間信號。此外，蛋白質氧化還原狀態涉及幾種細胞活性的調節，包括細胞分化和特定代謝途徑的激活。

    氧化應激與所有個體組分和與代謝綜合症患者的心血管併發症的發生相關。在最近的一項研究中，氧化應激在代謝綜合症的構成因素之間的病理生理相互作用中的作用已被提及。然而，儘管已知代謝綜合症的一些組成特徵具有共同的損害的致病機制，遺傳傾向的影響和基因表達的調節以及環境和飲食習慣在確定炎性過程引發的氧化中的作用仍然不清楚。該問題的這些方面值得特別注意，因為假設在患有代謝綜合症的患者中，氧化應激可能被伴隨的抗氧化劑缺乏擴增，所述抗氧化劑缺乏可能有利於氧化性改變從細胞內空間到細胞外空間的傳播以及從局限於遠端位點，從而實現全身氧化應激狀態。

    總之，這些考慮將建議一個統一的假說來解釋代謝綜合症相關的風險因素的發生和發展的機制。如下面的小節報導，過多的自由基產生和氧化損傷由幾個實驗性展示和人類觀察支持。因此，氧化應激似乎至少部分地具有證據以機制解釋胰島素阻抗，改變的能量產生，內皮功能障礙和在這種情況下血管併發症的出現的延續。

1.3、氧化應激和胰島素阻抗

    高濃度的H ₂ O ₂促進胰島素信號傳導並誘導胰島素的典型代謝作用。這個結果可以被認為是關於ROS和胰島素之間的關係的第一個文獻。特別地，H ₂ O ₂使用相同的胰島素途徑並引起產生胰島素的典型代謝作用的信號的下游增殖。H₂O₂誘導脂肪細胞和肌肉的葡萄糖攝取增加，同時也刺激脂肪細胞中GLUT4轉運和脂質合成。

    胰島素受體受質（IRS）蛋白是胰島素受體（IR）在胰島素結合時的酪氨酸激酶活性的效應物(effectors)。這些蛋白質參與胰島素信號傳導的關鍵步驟。在正常的生理狀態下，胰島素信號分子分佈在細胞溶質(cytosol)和內膜池(internal membrane pools)之間。而在胰島素刺激後，IR和IRS上的酪氨酸(tyrosine)殘基通過激活的胰島素受體激酶磷酸化。這導致PI 3-激酶在質膜和內膜池中的招募。隨後，小GTPase Rac的活化誘導細胞骨架重組，其傳播胰島素信號。最後，這誘導胰島素的典型代謝作用，例如增加的葡萄糖攝取。

在增加的氧化應激的條件下，應激反應性信號級聯被激活，例如MAP激酶級聯。這誘導增加IRS分子的Ser / Thr磷酸化。修飾的IRS分子從內膜池釋放，並且經受增加蛋白質降解。在這些條件下，胰島素不能獲得正常的代謝作用。這是因為IRS分子的含量下降，並且當在某些Ser / Thr殘基上過度磷酸化時，不能正常地酪氨酸(tyrosine)磷酸化。重要的是要注意，受體受質能夠直接修飾的葡萄糖/代謝基因，如GLUT4和脂聯素(adiponectin)的表達。

    在肥胖小鼠的動物模型中，在糖尿病發病之前可觀察到由脂肪組織產生的增加的H ₂ O ₂ 。該事件伴隨SOD、過氧化氫酶和穀胱甘肽過氧化物酶的mRNA水平降低。在這些小鼠中發展糖尿病增加了這些改變，其在其他組織中仍然是觀察不到的。肥胖症和相關的胰島素阻抗通常與肝臟中增加脂質（甘油三酯）的積累相關。在糖尿病和肥胖的動物模型中，在肝臟中觀察到脂質過氧化標記物的數量增加。氧化誘導的細胞再分佈信號分子，響應於胰島素刺激的破壞，與胰島素作用受損有關。氧化應激的動物模型提供了對該概念的支持。在這種體內模型中，使用穀胱甘肽生物合成酶抑制劑在大鼠中誘導氧化應激。組織中穀胱甘肽水平的降低，一種細胞抗氧化劑，增加氧化應激的標誌物和葡萄糖穩態受損。

    在人類有研究證明氧化應激在胰島素阻抗狀態的關鍵作用，如代謝綜合症，肥胖和2型糖尿病。

    在血漿，尿液和各種組織中報導了抗氧化能力的下降，具有氧化產物的脂質，DNA和蛋白質的ROS的產生增加，表明系統和器官特異性氧化應激。最近用於全身氧化應激證據，包括在1型和2型糖尿病和肥胖患者中，發現脂質過氧化產物F2-異前列腺素（8-表 - 前列腺素F2α）的高循環和尿水平。此外，這種標記與血糖水平和葡萄糖變異性有關，並對於抗糖尿病治療有反應。特別是，Pitocco等人發現氧化應激在1型糖尿病的早期階段中的作用，在NO，血清尿酸（有效抗氧化劑）和不對稱二甲基-L-精氨酸（ADMA）之間平衡受損。此外，ROS能夠直接修飾脂聯素(adiponectin)的表達，從脂肪細胞分泌，與肥胖及其相關的心血管風險中的脂肪量呈負相關。值得注意的是，指示全身氧化應激的血漿和尿脂質過氧化標記物，已與較低的循環脂連蛋白水平相關。

1.4、氧化應激和內臟肥胖

    肥胖與代謝綜合正密切相關。脂肪組織現在被認為是代謝活性的，在能量穩態的調節中起作用，並且具有導致許多肥胖相關疾病的顯著的病理作用。白色脂肪組織在介導全身發炎中的作用，是在心臟疾病和糖尿病中的積極研究的領域。脂肪組織被骨髓來源的巨噬細胞浸潤，其在全身循環中分泌脂肪因子和細胞因子，導致慢性發炎狀態。

    在橫斷面研究中，肥胖受試者與其瘦瘦受試者相比具有更高水平的氧化應激生物標誌物。此外，體重增加顯著增加這些生物標誌物的濃度。與肥胖有關的氧化應激有多種來源。其中一些與增加的肥胖和脂肪分佈固有地相關，而其他是與肥胖相關的合併症或行為變化的結果。增加的脂肪組織，特別是內臟肥胖與氧化應激生物標誌物的全身水平顯著相關。

    脂肪組織介導的全身性氧化應激和全身性發炎，可能繼發於增加的瘦蛋白與脂連蛋白比率，和增加的其他脂肪因子如腫瘤壞死因子，和纖溶酶原激活物抑制劑-1的水平。肥胖症與幾種合併症有關，包括高血壓，胰島素阻抗，糖尿病和高脂血症；這些合併症中的每一種都可以增加氧化應激負擔。然而，通常，這些合併症同時發生，如以胰島素抵抗，高血壓和高脂血症為特徵的代謝綜合症的情況，並且在美國通常存在於成年人中。與不具有代謝綜合症的肥胖受試者相比，具有代謝綜合症的肥胖受試者俱有更大程度的氧化應激。

    通過飲食富含抗氧化劑和身體活性的均衡飲食，來保持健康的生活方式與減少的氧化應激有關。不幸的是，這種保護在肥胖受試者中較不有效，他們更久坐，降低了膳食抗氧化劑的攝入和降低血清維生素水平。

    隨著時間的推移，肥胖症中的慢性氧化應激具有有利於終末器官損傷發展的累積效應。這種現象主要在心血管系統和肝臟中進行研究，其中慢性氧化應激對動脈粥樣硬化和非酒精性肝脂肪變性的發展起著關鍵作用。

1.5、氧化應激和高血壓

    氧化應激，ROS與和抗氧化防禦機制之間的不平衡，有助於高血壓在動物和人類的病因學。ROS由多種細胞來源所產生，包括NADPH氧化酶，線粒體，黃嘌呤氧化酶，解偶聯內皮衍生的一氧化氮合酶（eNOS），環加氧酶和脂加氧酶。超氧陰離子通過血管緊張素II /血管緊張素II I型受體（AT1R）和NADPH氧化酶的刺激產生。超氧化物陰離子是由這些組織產生的主要ROS物質，中和一氧化氮（NO），並導致下游其它的ROS產生，例如過氧化氫，羥基自由基和過氧亞硝酸鹽。高血壓患者已經削弱了內源性和外源性抗氧化防禦機制，增加血漿氧化應激和和對各種刺激的過度氧化應激反應。高血壓患者還具有較低的血漿中的血漿鐵還原能力（FRAP），較低的維生素C水平和增加的血漿8-異前列烷素，其與收縮壓和舒張壓（BP）相關。編碼抗氧化酶的基因中的多種單核苷酸多態性（SNPs）與高血壓直接相關，包括NADPH氧化酶，黃嘌呤氧化酶，超氧化物歧化酶（SOD 3），過氧化氫酶，穀胱甘肽過氧化物酶（GPx 1），和硫氧還蛋白。ROS直接損傷血管內皮細胞，並降解NO。包括腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統和交感神經系統的各種神經激素系統也有助於氧化應激，發炎和血管免疫功能障礙。人類高血壓中增加的氧化應激，炎症和自身免疫血管功能障礙，來自於ROS生成增加，對ROS的加劇反應和減少的抗氧化儲備的組合的結果。還存在中樞神經系統，發炎和血壓的直接相互作用。增加的氧化應激的發射腹外側髓質（RVLM）增強谷氨酸能興奮性投入和減弱GABA能抑制輸入到RVLM，其有助於增加來自室旁核的交感神經系統（SNS）活性。RVLM中的AT1R的激活增加NADPH氧化酶，並增加氧化應激和超氧化物陰離子，增加SNS流出，導致SNS / periferic神經系統（PNS）活性的不平衡，伴隨BP的升高，並且增加心率，心率變異性的改變，和心臟速率的恢復時間，這可以通過AT1R受體阻滯劑所阻斷。

1.6、氧化應激和血糖異常(dysglicemia)

    血糖異常(Dysglycemia)具有兩個成分：慢性持續性高血糖症（包括空腹和慢性餐後高血糖症）和從峰值到最低值的急性血糖波動。這兩種組分通過兩種主要機制導致糖尿病併發症：蛋白質糖基化過度和氧化應激的激活。這兩個機制在一個優雅的理論中統一，表明在糖尿病患者中觀察到的血糖紊亂導致氧化應激的激活，線粒體電子傳遞鏈產生過氧化物過量。這種激活反過來產生一系列有害的代謝事件，如增強的多元醇活性，增加的晚期糖基化終產物(AGEs)的形成，蛋白激酶C和核因子κB的激活，以及增加的己糖胺途徑通量。現在已經確定，在禁食和餐後期間的高血糖導致誇張的和加速的糖基化。例如，在1型和2型糖尿病中進行的所有研究清楚地顯示，在禁食和餐後時期HbA1c水平與血漿葡萄糖水平之間存在強烈的正相關性，在HbA1c和平均血漿之間觀察到最強的相關性葡萄糖水平。後一種關係被認為具有足夠示範作為在最近由美國糖尿病協會每年出版糖尿病的醫療護理標準的引用。至今，糖化血紅蛋白（HbA1c）被一致地認為是整體葡萄糖暴露的可靠標誌物及其直接後果，過度的糖化率。這個概念的簡單性掩蓋了更複雜的現象，因為HbA1c是空腹和餐後血糖紊亂的積分器。因此，不出意外的是，空腹或餐後高血糖被單獨或伴隨地鑑定為糖尿病併發症的主要危險因素。此外，即使我們只考慮糖血症的改變，空腹和餐後高血糖可能不是糖尿病併發症的唯一組成部分。另一個危險因素可能是一天內的葡萄糖變異性，特別是急性葡萄糖波動。

    幾個標記已被用於評估糖尿病患者的氧化應激和抗氧化狀態。這些標記物的短血漿半衰期是評估血漿樣品中氧化應激的限制因素之一。因此，當可用時，尿測定提供比血漿測量氧化應激的激活的更可靠的估計。因此，已經提出了這種特異性異前列腺異構體作為尿中的8-異-PGF2α的測定。異前列素由花生四烯酸的自由基介導的氧化共同形成。由於這種脂肪酸普遍分佈在細胞膜中，所以尿異前列烷的測量最可能提供全身氧化應激活化的良好反映。在已經在糖尿病中進行的不同研究中，血漿和尿代謝物已經替代地或同時地用作氧化應激標記物。由於據報導糖尿病患者的自由基產生增加，已經提出高血糖可能直接促成氧化應激的產生。有幾項研究提出有證據表明高血糖與8-iso-PGF2α的形成和尿排泄率增加相關。與年齡匹配的健康受試者相比，發現8-iso-PGF2α的尿排泄率在2型糖尿病患者中顯著增加。此外，在血糖和尿8-iso-PGF2α之間觀察到顯著的相關性，表明氧化應激的激活可能至少部分地與糖尿病控制的決定因素相關。這些結果最近通過一項研究證實，該研究顯示在患有2型糖尿病（平均值±SD = 482±206pg / mg肌酸酐）的患者中8-異-PGF2α的平均尿排泄率顯著更高（p <0.01）比非糖尿病健康受試者（275±85pg / mg肌酐）。已經顯示改善的代謝控制與在21位2型糖尿病患者中8-iso-PGF2α和11-脫氫血栓烷（TXM）的尿排泄率分別顯著降低32和48％相關。維生素E補充導致8-iso-PGF2α排泄率的完全正常化。此外，8-iso-PGF2α排泄的變化伴隨著類似的TXM排泄的減少，與增強的脂質過氧化和持續血小板活化之間的因果關係一致。血漿8-iso-PGF2α的增加是2型糖尿病進展的早期事件，可能發生內皮功能障礙。

1.7、氧化應激和血脂異常

    致動脈粥樣硬化性血脂異常是代謝綜合症特徵異常簇的重要組成部分。在代謝綜合症中存在異常脂肪血症的三個主要成分：空腹和餐後增加富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），減少的高密度脂蛋白（HDL）和提高的小，稠密低密度脂蛋白（LDL）顆粒。因為所有脂蛋白的代謝是高度相關的，可以相信，共同的基本代謝缺陷闡明了與胰島素阻抗相關的血脂異常中的所有脂蛋白變化。這確實是很少在胰島素阻抗個體中單獨發現。

    在餐後狀態下，膳食脂肪酸作為乳糜微粒甘油三酯從腸轉移到外周組織。在外周組織的血液中，乳糜微粒甘油三酯被脂蛋白脂肪酶（LPL）脂解，使非酯化脂肪酸遞送至細胞，導致產生較小的富含膽固醇酯的乳糜微粒殘餘物。這些顆粒被快速除去。

    一些研究已經檢查了餐後脂血和胰島素阻抗，血漿葡萄糖和對健康非糖尿病受試者的晚餐的胰島素反應之間的關係。作為乳糜微粒殘餘顆粒的間接測量，餐後甘油三酯水平被發現與胰島素作用顯著相關。還證明了甘油三酯水平與肝內血漿LPL活性的顯著關係。因為LPL是胰島素敏感性的酶，它是胰島素阻抗個體中被抑制，其缺乏可能有助於胰島素抵抗中殘餘顆粒的異常水平。

    動物模型中LDL升高與低HDL和氧化應激之間的相關性已經確立。LDL受體缺陷小鼠餵食膽固醇富集飲食發展提高的LDL水平，並且因此氧化應激。這些觀察延伸到人類研究。高血漿氧化應激標誌物與血漿甘油三酯升高呈正相關，與低HDL呈負相關，在一組具有終末期腎病的代謝綜合徵患者中，在調整了所有其他因素（存在肥胖，高血壓和/或II型糖尿病）之後。脂質過氧化作為氧化應激的指標，與低HDL水平相關，不論年齡，性別和其他代謝綜合症成分的存在。現在還接受一些他汀類藥物在心血管系統中的許多積極作用，與其降脂作用和氧化應激的直接降低的結果無關。例如，短期普伐他汀治療通過減少過氧硝酸鹽和硝基酪氨酸形成降低高膽固醇血症兔的心肌梗塞（MI）大小。通過升高抗氧化酶（SOD，過氧化氫酶，穀胱甘肽，穀胱甘肽過氧化物酶），LDL，甘油三酯和C反應蛋白（CRP）的表達降低氧化應激，實現了關於致動脈粥樣硬化指數的類似結果，升高的HDL。

二、老化和代謝綜合症

    代謝綜合症是二十一世紀的一個主要的健康挑戰，威脅著扭轉發達國家日益增長的生命和健康跨度的歷史趨勢。我們正處在對老化本身的分子理解的尖端，以及它是如何由飲食控制的。老化被定義為隨時間發生一系列形態和功能的變化。該術語還指生物體達到其最大生殖潛能後生物功能的惡化。我們還不知道生物從受孕的時刻或成熟的時刻開始生長，或者如果老化是演化或退化的過程。應激反應基因和營養傳感器調節針對細胞保護，維持和壽命的能量;當食物豐富且壓力水平低時，基因支持生長和繁殖，相反，苛刻條件有利於基因活性向細胞保護和維持延長壽命的轉變。延長壽命的重要基因包括雷帕黴素（mTOR）的激酶哺乳動物靶標，AMP活化蛋白激酶（AMPK），默化調節蛋白(sirtuins)和胰島素/胰島素樣生長因子1（IGF-1）信號。這些基因將長壽通路和代謝信號整合在復雜的相互作用中，其中壽命看起來嚴格依賴於受質和能量生物利用度。

    IGF-1介導的信號傳導決定了壽命。胰島素信號通路中的異常產生年齡相關疾病和增加的死亡率，而生長激素（GH）/ IGF-1軸可能潛在地調節許多物種的壽命。此外，在人類中發生IGF-1水平下降與年齡有關，並且在老年，低IGF-1水平與虛弱、營養不良和認知能力下降和死亡的風險增加有關。

    當代謝和心血管疾病存在時，老化過程改變或加速，並且疾病的風險隨年齡增加。在老化期間增加流行性的許多易感病症，例如肥胖，胰島素阻抗，發炎，下丘腦 - 垂體上腎軸活動的變化，壓力和高血壓也有助於增加代謝綜合症的流行。老化、胰島素阻抗和心血管疾病的發展似乎在代謝綜合症被加速。

    通常認為代謝綜合症誘導早熟老化，儘管導致這種現象的機制是不完全已知的。越來越清楚，可能涉及長壽基因。過度激活或破壞關鍵壽命決定子途徑的實驗，例如默化信息調節劑sirtuins，p66Shc和mTOR，導緻小鼠MS的特徵的發展。另外的途徑涉及連接營養物可用性和壽命，當然包括胰島素和IGF-1信號傳導，以及FOXO轉錄因子。該該綜述證明在代謝性疾病中存在不斷產生的自由基，因此認為其產生了細胞成分的氧化修飾產生的條件，其進而導致粒線體功能障礙和最終喪失細胞內穩態。這一論點已被強烈用作年齡相關的生理系統退化的基礎，並導致支持粒線體作為細胞衰老的“生物鐘”的建議。根據這個理論，Passos等人的一項研究2007年表明，老化細胞有較高的ROS水平，功能失調的線粒體，更多的DNA雙鏈斷裂和更短的端粒，並且顯示粒線體ROS增強端粒依賴性老化。最近，一些作者顯示端粒長度和代謝疾病之間的聯繫，表明增加細胞更新，從而加速細胞老化。

三、結論

已經提出粒線體氧化應激在代謝綜合症的發展和維持中的作用。在這裡，建議從線粒體呼吸鏈升高ROS生產作為加速老化的信號。在營養過剩和身體不活動的條件下，典型的那些促進代謝綜合症，氧化還原信號通路的慢性過度激活可能有助於老化（圖1）。關於氧化應激在代謝綜合症和相關的加速老化中的作用的該建議的進一步探討可以有助於進一步治療的發展。

圖 1、ROS產生，加速老化和代謝綜合症之間的示意性關係。