摘要
腸道微生物群調節腸和腸外穩態。累積的證據表明腸道微生物群也可以調節大腦功能和行為。
動物模型的結果表明，一些微生物群成員的組成和功能的干擾，是與神經生理學疾病相關，加強了微生物群 - 腸 - 腦軸的概念，以及微生物群作為“健康護士(peacekeeper)”在腦健康中的作用。
本文審查最近發現的腸道微生物群在中樞神經系統相關疾病的作用。還討論了由晝夜節律(circadian rhythm)和腸微生物群的雙向調節的新興概念，以及表觀遺傳調節在神經元細胞功能中的潛在作用。微生物組研究也被強調在神經發育障礙的靶向治療的發展中是至關重要的。
關鍵詞：腸道菌群，神經系統，腸-腦軸，焦慮，晝夜節律，模式識別受體
據估計腸道菌群的集體基因組比人類基因組包含更多的基因。腸道微生物群在功能上，是多樣的並且參與碳水化合物代謝，纖維降解和免疫維持。此外，腸道菌群也參與調節神經生理學控制的行為，如壓力、自閉症、疼痛和多發性硬化症。腸道菌群被發現通過免疫、內分泌和神經通路調節神經生理學行為。現在清楚的是，腸 - 腦通信是雙向的。一方面，微生物群落的變化影響行為。另一方面，在行為擾動改變腸道菌群的組成。然而，微生物群落受到許多環境因素和宿主相關因素的影響（生理狀態）。由於在腸道菌群的組成的變化都與行為和認知的改變有關，一個健康的微生物群落對於微生物群 - 腸 - 腦軸的正常調節是必需的。在調節軸的潛在因素中，微生物代謝物可能是主要介質。在這次審查，討論微生物調節的大腦健康的微生物調節和宿主微生物群相互作用，調節各種神經生理行為的潛力，強調腸道微生物群作為“維和人員”在調節腦控制功能的作用和行為。
腸道包含超過1000種細菌，通過培養獨立的方法被認定。厚壁菌門(Firmicutes)與擬桿菌門(Bacteroidetes)是主要的類群。腸道菌群的分佈顯示了這兩種在人類和囓齒類動物的空間和時間變化。儘管如此，具有代謝和/或免疫調節能力的不同微生物在腸內定殖，在微生物內或在腸微生物群和宿主之間產生復雜的相互作用網絡。該微生物群落的複雜性，與它的多樣性，穩定性和靈活性(resilience)在一起，使腸道菌群很容易地適應腸道的環境。典型的共生互動是纖維在腸道中的降解。纖維降解通過與宿主的相互作用發生，宿主的消化系統本身不具有這種功能。為了補充不足，腸道微生物利用糖苷水解酶(glycoside
hydrolases)和多醣裂解酶(polysaccharide
lyases)，將纖維降解為短鏈脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸)，而這些酸有利於宿主。韌性能力(resilience
ability)也是腸道微生物群的重要性質。某些微生物群成員的能力，其中脫磷酸脂多醣（LPS）對於炎症誘導干擾期間的微生物群的韌性是重要的。
在“omics”的最新進展，擴展了我們對腸道微生物群眾多功能的了解。在腸道菌群，一些成員，如乳酸桿菌(Lactobacillus)和雙歧桿菌(Bifidobacterium)的物種，被廣泛用作益生菌促進腸道穩態。其他諸如Akkermansia muciniphila和多形擬桿菌(Bacteroides
thetaiotaomicron)，因其在粘蛋白降解中的作用而眾所周知。顯然，腸道微生物群在腸道中適應不同的功能。這些功能的鑑定和澄清，提供了操作微生物群以維持體內平衡，並有助於設定開發針對疾病的治療的目標的基礎。。
各種因素，如基因型，飲食，炎症和進食時間，影響微生物群落（圖1）。以基因型為例，具有不同遺傳背景的近交小鼠在盲腸腔中具有不同的腸道微生物組成。飲食已知影響腸道微生物群的組成。研究發現，高蛋白飲食會改變大鼠的結腸微生物群。在豬模型中，豬品種和澱粉量的飲食差異影響腸道菌群的組成。使用豬模型的其他研究，來自不同部位（例如管腔和上皮壁）的腸微生物群的組成以及它們利用氨基酸的能力不同。病原體感染也改變微生物群落。檸檬酸桿菌(Citrobacter rodentium)感染增加小腸結腸中腸桿菌科的豐度。最近的一項研究表明，飼養模式改變了小鼠腸道微生物群的日循環組成。這些事實表明多個變量影響腸道微生物群的組成。此外，上述因素也可影響腸功能，腸神經系統（ENS）功能和中樞神經系統（CNS）功能。
圖 1、驅動腸道微生物群變異的因素可能影響大腦功能。抗生素和益生菌治療是微生物靶向干預。
腸道微生物群作為大腦維和人員的主要證據，是腸道微生物群調節神經系統發育的發現。事實上，腸道菌群調節大鼠和小鼠中ENS(enteric
nervous system)的出生後和成人發展。ENS控制腸運動性和CNS的信號。與無特定病原體（SPF）小鼠相比，無菌（GF）小鼠的空腸和迴腸的肌間神經叢是異常的。這種異常與每個神經節的神經密度和神經元細胞體數量的減少有關，而出生後第3天的硝基神經元增加。此外，腸道微生物群也可能影響腸道膠質細胞(enteric glial cells)。腸道膠質細胞是ENS的必需成分，並且作為腸 - 腦軸中的一個環節。迴腸中的腸道微生物群能夠調節小鼠腸粘膜中膠質細胞的初始定殖和內穩態流動。在GF小鼠，與正常小鼠相比，粘膜腸粘膜細胞的平均數量和密度顯著降低。這一發現表明，微生物群和微生物產物，可能潛在地通過腸道膠質細胞影響胃腸道內穩態。此外，腸道膠質細胞，至少在迴腸，連接微生物提示與宿主的神經系統。然而，需要進一步研究以確定腸道膠質細胞與異常腸疾病或神經精神障礙之間的關係的性質。
腸道微生物群也可以通過其toll樣受體(toll-like receptors)的識別，來調節腸神經元的存活和胃腸道運動。抗生素對腸道微生物群的消耗導致ENS異常，並同時降低膠質細胞系衍生的神經營養因子（GDNF）。另一項研究表明，GF小鼠中，消耗腸道微生物群的野生型小鼠和Tlr4缺陷小鼠延遲了胃腸蠕動並減少了硝化神經元的數量。然而，LPS處理通過TLR4-核因子-κB途徑促進腸神經元的存活。因此，腸道神經元和微生物群之間TLR4介導的相互作用，對於ENS的功能可能是重要的。
值得注意的是，腸道微生物群也調節小鼠血腦屏障的通透性。與SPF小鼠相比，GF小鼠在額葉皮層(frontal
cortex,)，紋狀體(striatum)和海馬(hippocampus)中具有較低的閉合蛋白(occludin)和蛻蛋白-5(claudin-5)表達。緊密連接的完整性對於維持血腦屏障功能是必需的。在GF小鼠中，通過酪氨酸梭菌（Clostridium
tyrobutyricum）或多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的單克隆化和丁酸鈉處理，在小鼠中通過上調緊密連接蛋白，與對照GF小鼠相比降低血腦屏障的通透性。這些結果表明腸道微生物群或微生物產物，可能對於建立正常的血腦屏障通透性是必需的。
GF模型提供了一種直接的方法，來研究腸道微生物如何調節行為。在GF囓齒類動物，與SPF囓齒動物相比，下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）基因的表達上調，而急性應激後循環皮質酮的濃度增加。這些變化導致下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸活動升高。在實踐中，GF囓齒動物及其SPF對應物，通常用在對於焦慮反應的比較。然而，結果顯示一些差異。
以前的研究已經證明，在GF雌性瑞士小鼠和GF雄性NMRI小鼠焦慮減少，相比於SPF小鼠。與此相反，其他研究發現雄性GF F344大鼠和GF BALB / c小鼠增加焦慮。提出了幾個因素，包括動物的方法和遺傳背景，以解釋報告的差異。關於遺傳背景中，F344大鼠和BALB / c小鼠可能是遺傳上容易產生焦慮，而NMRI和Swiss小鼠可能不太容易焦慮。總的來說，這些發現表明腸道微生物群影響囓齒動物對應激誘發焦慮的敏感性。然而，上述對GF和SPF囓齒動物的一些研究，沒有探討SPF組的腸道微生物群的組成。研究也未能考慮不同菌株和飲食對腸道微生物群，及其代謝物的功能能力的影響。
除了調節應激相關行為，腸道微生物群也通過影響腸道激素的生產來調節食慾，指示微生物群 - 腸 - 腦軸的範例。食慾主要由腸 - 腦軸調節，這是通過平衡能量攝取和能量消耗來控制能量穩態的核心功能，以便保持能量儲備。已知腸道激素(gut
hormones)可以調節食慾。腸激素是由腸內分泌細胞產生，腸內分泌細胞存在沿腸粘膜從胃到遠端結腸，佔約1％的腸粘膜細胞。
腸道激素肽酪氨酸酪氨酸（peptide
tyrosine-tyrosine，PYY）和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like
peptide 1，GLP-1）在腸L細胞產生和發揮厭食功能。PYY和GLP-1結合ENS神經末端中的受體，並將營養信號傳遞到沿著迷走神經(vagus nerve)的下丘腦 - 腦幹網絡(hypothalamo-brain
stem network)，從而調節食慾。來自膳食纖維的降解和發酵的微生物產物，例如乙酸(acetate)，丙酸(propionate)和丁酸(butyrate)，影響PYY和GLP-1的產生。例如，乙酸和丁酸是被G蛋白偶聯受體GPR41和GPR43感應，然後誘導PYY和GLP-1。結腸來源的乙酸誘導前阿司匹林皮質素(pro-opiomelanocortin)的上調和下丘腦中刺鼠(agouti)相關肽的下調，這導致食慾抑制。在健康人類中，丙酸的結腸遞送增加PYY和GLP-1的血漿水平，並降低食慾。在體外，丙酸誘導原代培養的人結腸細胞產生PYY和GLP-1。丙酸餵養還通過腸 - 腦神經迴路激活腸糖異生基因表達，其依賴於大鼠中的GPR41信號傳導。雖然乙酸，丙酸和丁酸可以影響腸道激素，它們對神經功能的直接影響尚不清楚。在培養的PC12細胞中的研究表明，丙酸和丁酸處理，影響涉及兒茶酚胺能神經傳遞的基因的表達。
總之，文獻表明微生物群落和微生物代謝產物，參與調節食慾調節過程中的微生物群 - 腸 - 腦軸。
要了解微生物群處理治療精神疾病的潛力，重要的是要知道精神疾病如何改變腸道微生物群的組成。還必須了解腸道微生物群是否是精神疾病的致病因素。如果是這樣，受精神疾病影響的腸道微生物群的一些關鍵成員，可能對恢復正常的微生物群落和行為具有治療重要性。
5.1 行為和認知改變影響腸道微生物群
在精神疾病中腸道微生物群的組成的變化已被廣泛認識。例如，在孤獨症譜系障礙兒童（ASD）中觀察到，乳桿菌(Lactobacillus)的增加和普雷沃氏菌(Prevotella)的減少，並且雙歧桿菌(Bifidobacterium)的減少。具體地，在患有重性抑鬱障礙的患者中觀察到糞腸球菌(fecal
Enterobacteriaceae)和阿里斯氏菌(Alistipes)的增加，以及糞便糞便桿菌(fecal Faecalibacterium)和反芻球菌(Ruminococcus)的減少，其伴隨著血液中的低水平的腦源性神經營養因子（BDNF）。BDNF是參與神經元生長和存活的一個關鍵神經營養因子。
廣泛報導暴露於應激以減少乳桿菌屬物種(Lactobacillus
species)的豐度，這提高了使用益生菌乳桿菌屬的可能性，以減輕應激反應。我們以前的研究表明，斷奶應激降低了乳桿菌屬的豐度。在胃，空腸和迴腸中，同時增加了病原體豬鏈球菌在豬的胃中的豐度。在仔豬斷奶後的後腸也觀察到類似的發現。一個相關的問題是母親壓力對新生兒微生物群的潛在影響。在使用靈長類動物模型的研究中，通過聲學驚嚇在女性猴子中的產前應激，導致嬰兒猴子的糞便中的雙歧桿菌和乳桿菌的數量減少。然而，這樣的結果應該謹慎地解釋，由於關於腸道中的細菌過程的結果，不能簡單地基於糞便細菌的分析的原因。在恒河猴中，糞便細菌群體與結腸腔和粘膜的相關性強，與遠端小腸的中度相關。當在胃腸道中檢查腸道細菌過程時，應當研究腸道中特定部位的微生物群。在某些疾病條件下，微生物群成員的這些改變，可以提供臨床診斷的指示。
除了對微生物群落的影響，精神病性共病也可能影響結腸功能。在使用嗅球切除術雌性C57BL / 6小鼠的抑鬱症的小鼠模型中，神經行為的變化增加了結腸肌收縮性和組織5-羥色胺濃度並改變糞便微生物群分佈，但對促炎或抗炎細胞因子的mRNA表達沒有影響。腦室內輸注促腎上腺皮質激素釋放激素，其在小鼠抑鬱症模型中的下丘腦中上調，對野生型小鼠也誘導焦慮樣行為和改變結腸功能和糞便微生物群剖面。建議應力相關的結腸運動的改變，可以解釋微生物群剖面的變化。
5.2 微生物紊亂和宿主炎症是涉及行為改變
雖然，在微生物群落的改變廣泛報導在那些精神疾病，無論微生物是調節神經生理行為的一個隨意因素不清楚。在肥胖最近的一項研究表明，微生物群往往是調節肥胖相關的神經精神障礙的一個因素。肥胖是與神經精神障礙，如抑鬱症，癡呆症，與腦病理學的風險增加有關。與給予來自對照飲食的微生物群的小鼠相比，從HFD餵養的小鼠到受體小鼠（微生物群由抗生素消耗）的腸微生物群的移植，破壞了探索性，認知和定型行為。此外，HFD微生物下調空腸和結腸中的閉合蛋白的表達，上調結腸中的炎症標誌物，增加血漿內毒素和神經炎症，並破壞腦血管內穩態。因此，似乎與空腸相比，結腸上皮屏障的改變可能對炎症具有更不利的影響。它還在腸道生態失調和神經功能障礙之間建立了穩固的聯繫，並指示微生物群作為腦維和人員的作用。
關於腸道病原體感染的其他研究也表明，腸道dysbiosis和神經功能障礙之間的潛在關係。病原體感染誘導焦慮樣行為和腸道微生物群組成的變化。在小鼠中分別感染鼠鞭蟲(Trichuris
muris)，囓齒類檸檬酸桿菌(C. rodentium)和空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)，焦慮樣行為增加。囓齒類檸檬酸桿菌(C.
rodentium)感染增加在小鼠的結腸腸桿菌(Enterobacteriaceae)的豐度。囓齒類檸檬酸桿菌(C.
rodentium)感染還導緻小鼠中應激誘導的記憶功能障礙。鼠鞭蟲(Trichuris muris)通過迷走神經非依賴性途徑誘導焦慮樣行為，而囓齒類檸檬酸桿菌(C. rodentium)誘導的焦慮相關行為似乎是迷走神經依賴性的。
在對T. muris感染的研究中，發現宿主炎症以及改變的微生物群分佈有助於行為調節。在T. muris感染期間，依那西普(etanercept)治療使行為正常化並降低促炎細胞因子（腫瘤壞死因子α）的血漿水平，同時不影響海馬Bdnf mRNA表達。有趣的是，益生菌長雙歧桿菌的施用使行為和Bdnf mRNA表達正常化，而不影響血漿細胞因子的濃度。因此，宿主炎症和益生菌功能參與行為調節。這些結果暗示，同時治療的宿主和微生物群的聯合治療，可以是用於使患有精神障礙的那些的行為和腦功能正常化的可能方法。
5.3 恢復腸道微生物平衡好處正常腦功能
使用益生菌和抗生素，來恢復腸道微生物群平衡，可以是調節焦慮和壓力反應的有效策略。正如前面審查，益生菌治療減少焦慮，減少壓力反應，並使人和囓齒動物的行為正常化。例如，用鼠李糖乳桿菌(L.
rhamnosus)處理，通過迷走神經依賴性途徑減少應激誘導的焦慮和抑鬱相關行為，改善與γ-氨基丁酸（GABA）Aα2的mRNA表達增加，以及海馬中GABAAα1的表達減少有關。另一項研究表明，單獨使用Blautia
coccoides治療降低了生殖小鼠的焦慮水平，而嬰兒雙足對焦慮水平幾乎沒有影響。在T. muris和囓齒類檸檬酸桿菌(C. rodentium)感染期間，益生菌治療緩解焦慮樣行為和海馬BDNF的表達標準化。人體研究表明，健康婦女的治療以動物雙歧桿菌亞種乳桿菌(Bifidobacterium
animalis subsp. lactis)，嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophiles)，保加利亞乳桿菌(Lactobacillus
bulgaricus)和乳酸乳球菌亞種(Lactococcus lactis subsp. lactis)的益生菌混合物。乳腺與情緒注意任務期間的中腦連接的變化相關。具體地，在囓齒類檸檬酸桿菌感染之前和期間施用鼠李糖乳桿菌(L.
rhamnosus)+瑞士乳桿菌(L. helveticus)，防止小鼠中的記憶功能障礙。因此，這些發現證實了微生物群 - 腸 - 腦軸的存在。結果確定益生菌作為新的藥物對焦慮的有用性。
抗生素治療是調節腸道微生物群和腦功能的另一種方法。口服抗微生物劑(antimicrobials)增加了SPF小鼠中Bdnf的探索行為和海馬表達。在系統發育階段，抗菌劑增加厚壁菌(Firmicutes)和放線菌(Actinobacteria)的豐度，並減少結腸中的γ-變形菌(γ-Proteobacteria)和擬桿菌(Bacteroidetes)。有趣的是，抗微生物劑不影響在腸神經遞質和炎性細胞因子。一個潛在的機制可能是微生物群或微生物產物的變化可能參與增加的Bdnf的海馬表達。在水避免應激期間，抗生素施用增加了乳桿菌的數量，並減少殺蟲球菌(Clostridium
coccoides)簇XIVa，兩個細菌組分別顯示與2型大麻素受體的表達陽性和陰性相關。這個發現指出腸內源大麻素系統由腸微生物群的調節。由辣椒素誘導的結膜內應激引起內臟疼痛相關反應，其在小鼠中的抗生素治療中不存在。因此，腸道微生物群參與調節應激誘導的內臟過敏。
在使用慢性水迴避或重複抑制應激物的大鼠模型中，利福昔明(rifaximin)施用增加緊密連接蛋白(tight junction protein)閉合蛋白(occludin)的表達，並降低迴腸末端中促炎性白細胞介素17，白細胞介素6和腫瘤壞死因子αmRNA的表達，這減輕內臟痛覺過敏。利福昔明的作用與迴腸中乳桿菌的豐度增加有關。一些乳桿菌屬物種，例如乾酪乳桿菌(L. casei)，在腸粘膜中發揮抗炎作用。總的來說，這些發現表明使用益生菌可能有助於調節行為。
可以採用具有某些微生物的腸微生物群的調節來治療自閉症(ASD)。一些ASD患者俱有共同的胃腸功能障礙。在ASD小鼠模型中，脆弱擬桿菌(Bacteroides
fragilis)定殖改善了母體免疫激活後代小鼠中的異常交際，刻板和焦慮樣行為。它還改善腸屏障的完整性，下調促炎反應，並恢復結腸中的腸道微生物群。細菌定殖誘導的改善是菌株依賴性的，因為在施用糞腸球菌(Enterococcus
faecalis)後沒有觀察到這種改善。給予微生物產物4-乙基苯基硫酸鹽(4-ethylphenylsulfate)，其響應於聚（I：C）活化而增加，並且似乎在野生型小鼠中誘導焦慮樣行為，脆弱桿菌施用後可以解釋觀察到的脆弱桿菌定居後的改善。上述研究指出微生物群介導調節ASD和相關的胃腸功能障礙。
總之，文獻顯示微生物 - 腸 - 腦軸在調節大腦功能的重要性。微生物群 - 腸 - 腦連接進一步提供了微生物群操縱以治療神經發育障礙的機會。重要的是，恢復腸道微生物群平衡有利於正常大腦功能的發現進一步支持這樣的想法，腸道菌群是重要的腦維和人員。
越來越多的研究表明晝夜節律和腸道微生物群的關係。生理晝夜節律調節每日事件，包括餵養，激素分泌和代謝穩態。生理條件可以響應於在24小時周期期間的光振盪而改變。腸道功能，如營養吸收和運動，以晝夜節律方式調節。特別是，食物夾帶可以將腸的晝夜節律與背內側下丘腦聯繫起來，提供腸 - 腦交流的潛在手段。膳食棲息地和晝夜節律的改變，可能會影響菌群群落的組成，從而影響宿主的代謝。
腸道微生物群顯示出對飲食或飼養模式變化的周期性波動。例如，HFD改變小鼠腸道菌群的晝夜模式。HFD也損害中心和肝晝夜節律鐘基因在GF小鼠中的表達。在這種情況下，源自微生物代謝的短鏈脂肪酸可以調節晝夜節律鐘基因在肝細胞中的表達。除了飲食，餵養模式也可能改變微生物群落。時間限制性飼養可以恢復腸道微生物群的周期性波動，這會被HFD誘導的肥胖所減少。腸道微生物群的恢復伴隨著糞便中半乳糖(galactose)，脫氧膽酸(deoxycholate)和牛磺膽酸(taurocholate)濃度的增加。
有趣的是，小鼠中的宿主生物鐘調節微生物的晝夜節律性。擬桿菌(Bacteroidetes)是白天超過了晚上時更佔優勢，並且在白天期間擬桿菌屬的水平的變化是總細菌負荷中晝夜節律振蕩的主要驅動力。BMAL1的刪除，哺乳動物時鐘的核心部件之一，廢除糞便微生物群組成中的節律性，特別是在雌性小鼠中。同樣地，時鐘基因Per1 / 2的缺陷或小鼠的時差誘導導致異常的微生物群晝夜波動和生態失調。噴氣腿(jet-leg)誘導菌群生態失調促進在人類和小鼠的葡萄糖不耐受和肥胖。jet-leg產生的代謝表型可以通過糞便移植轉移到GF小鼠，這表明在具有異常晝夜節律的個體中的微生物群依賴性改變。這項工作還突出了日常變化在微生物組成和功能驅動代謝疾病
上述發現表明宿主晝夜節律鐘在調節腸道微生物群組裝的組成中的重要性。此外，腸道微生物群可能是調節晝夜節律鐘和宿主代謝的組件的因素。
腸道微生物群影響晝夜節律的能力，也在抗生素治療中涉及的研究中得到證實。通過抗生素治療的微生物群耗竭與時鐘基因表達的缺陷有關。例如，抗生素的微生物群耗盡破壞了TLR（Tlr1-5，Tlr9），TLR銜接子（白細胞介素-1受體相關激酶4）和炎症細胞因子（IL-6，IL-1β和再生胰島衍生的3γ）整個晝夜節律週期在迴腸腸上皮細胞。節律性TLR表達介導下游激活劑，c-Jun N末端激酶和核因子κB激酶β的抑制劑的微生物群。在微生物群耗儘後施用LPS恢復了TLR和時鐘成分的表達。這些結果指出腸道微生物群或微生物提示在調節晝夜節律鐘中的重要作用。微生物群和宿主粘膜之間的晝夜節律信號，提供了調節腸免疫穩態的時鐘控制基因的見解。這些發現也擴大了對腸道微生物群作為大腦維和人員的作用的理解。
很明顯，在晝夜節律和腸道微生物群之間存在雙向調節。然而，在精神疾病的情況下，焦慮和ASD是否影響腸微生物群的節律振盪，並因此改變宿主的健康，是一個有趣的問題需要進一步研究。
表觀遺傳調控參與神經系統的調節。MicroRNA通過後轉錄調節靶mRNA的基因表達發揮表觀遺傳調節）。已知它們調節免疫反應，上皮分化，CNS創傷和退行性疾病。在神經變性疾病，微小RNA還調節神經元細胞的存活，例如帕金森病中的Mir433和亨廷頓病中的Mir9。腸道菌群的存在誘導Mir145在鼠盲腸中的表達。Mir145在神經嵴功能中很重要。然而，腸道微生物群在調節神經系統中的微RNA的直接作用尚不清楚。
微生物產物可能影響神經系統的組分。微生物產物丁酸可誘導分化的人類胚胎幹細胞Mir375的表達。在野生型小鼠中，Mir375的誘導促進T. muris感染期間的結腸杯狀細胞成熟。丁酸似乎調節膽鹼乙醯轉移酶免疫陽性肌間神經元的數目，可能作為組蛋白脫乙醯酶抑制劑。組蛋白脫乙醯酶3的表達對腸上皮細胞，paneth細胞發育的屏障功能和保持平衡的微生物群是必不可少的。因此，丁酸的表觀遺傳調節可以將腸微生物群的功能與神經系統聯繫起來。
最近關於HFD的研究表明飽和游離脂肪酸在調節腸神經元的功能中的作用。 在小鼠模型中，棕櫚酸誘導的腸神經元的凋亡和棕櫚酸的凋亡功能由HFD誘導的Mir375的上調介導。如前所述，由HFD誘導的腸道微生物群的生態失調與肥胖相關的神經精神障礙有關。因此，腸道微生物群，微小RNA和神經調節之間是否存在聯繫可能值得進一步研究。
以前討論了腸道微生物群調節大腦健康的機制。它們包括由代謝物，免疫系統和迷走神經介導的途徑。基於上述文獻，建議模式識別受體（PRR）介導的相互作用，和微生物代謝物介導的相互作用的微生物調節大腦健康的作用。
8.1 模式識別受體（PRR） - 相關的相互作用：微生物群相關分子模式MAMP / PRR-腸 - 腦假設
模式識別受體可能參與介導腸道微生物群的調節。菌群相關分子模式（MAMP）和PRRs串擾是宿主識別微生物群的重要機制。有趣的是，要注意的是腸道細菌，如乳桿菌，雙歧桿菌和Blautia，其被用作益生菌來緩解焦慮行為，都是革蘭氏陽性。還發現應激暴露通常降低乳桿菌屬物種的豐度。有趣的是，抗生素處理後富集的細菌也是革蘭氏陽性的，如乳桿菌。已知這些細菌產生脂磷壁酸(lipoteichoic
acid)，一種TLR2的配體。
如通過研究Tlr2缺陷小鼠所顯示的，TLR2在連接腸道微生物群的上皮功能和ENS中是重要的。TLR2在C57BL / 6J小鼠迴腸中的腸神經元，神經膠質和平滑肌中表達。與野生型小鼠相比，Tlr2缺陷導致ENS的異常結構和神經化學概況，腸動力障礙和平滑肌細胞中GDNF水平的降低。這一發現提供了一個重要的提示，ENS的完整性取決於微生物群-TLR2-GDNF軸。此外，ENS的功能障礙增加了對化學誘導的結腸炎的敏感性。如之前的報導，在克羅恩病(Crohn’s
disease)的患者的微生物群生態失調，可能影響ENS的正常結構，從而導致該疾病蔓延和惡化。
基於上述結果，建議脂磷壁酸(lipoteichoic
acid)和TLR2相互作用之間的相互作用可能涉及介導微生物群 - 腸 - 腦軸。最近的研究支持這一假說，表明脂磷壁酸處理下調磷酸化蛋白激酶B（PKB / AKT）和磷酸糖原合酶激酶-3α/β的表達，其在Tlr2缺陷型精神分裂症的小鼠模型。
8.2 微生物代謝物介導的調節
能夠產生短鏈脂肪酸的細菌無疑是食慾的調節劑。同時，微生物群介導的色氨酸代謝還調節神經功能。人類腸道細菌產孢梭菌(Clostridium
sporogenes)和瘤胃細菌(Ruminococcus gnavus) 能夠將色氨酸(tryptophan)脫羧成為色胺(tryptamine)，一種β-芳香胺(β-arylamine)神經遞質。色胺誘導血清素通過腸嗜鉻細胞中的釋放。應激可以增加在結腸中5-羥色胺(serotonin)的可用性。正如在最近的一項研究表明，來自小鼠和人腸道微生物群的孢子形成細菌促進結腸血清素生物合成，從而調節胃腸蠕動和血小板功能。這些文獻表明微生物群介導調節大腦血清素能系統的潛在機制。
其他微生物代謝物，例如植物雌激素(phytoestrogens)，也可以橋接腸和腦功能。牛尿酚(Equol；雌馬酚)是通過飲食黃豆苷原(daidzein)（一種大豆異黃酮）的代謝產生的雌激素，由哺乳動物腸道微生物群的一些成員。已經從豬糞中分離了屬於真細菌(Eubacterium)的雌馬酚產生菌。牛尿酚施用通過減少腦組織損傷和抑制磷酸-Src對大鼠的腦缺血/再灌注損傷進行神經保護。已經發現異黃酮的攝入改善記憶性能和認知行為，儘管機制仍不清楚。因此，這些發現提出了有趣的想法，腸衍生的牛尿酚可能會影響神經系統的功能。
對腸道微生物群在調節大腦健康中的作用的理解正在增加。囓齒動物模型的研究已經擴展了微生物群 - 腸 - 腦軸的概念。然而，腸道微生物群落的社區和功能在囓齒動物和人類中是不同的。因此，囓齒動物研究的發現不能自動轉化為人類。即使在人類中，微生物群落在不同個體之間也不同。腸道微生物群的組成的差異可能影響個人對疾病的易感性。即使，囓齒動物模型的研究可以幫助闡明人類微生物群 - 腸 - 腦軸的潛在存在。
如前所述，微生物群的空間分佈在小腸和大腸中和在腔和粘膜中是不同的（圖 2）。腸道中的不同位點形成在pH，氧氣可利用性，細菌密度，代謝物組成和其他方面不同的特定位置的環境。不清楚小腸和大腸中的微生物群以及管腔和粘膜中的微生物群，是否同等地貢獻於微生物群 - 腸 - 腦軸。解決這個問題對於採用適當的干預是至關重要的，因為各種治療的目標部位不同。絕對微生物群體也應該量化，以定義不同部位的社區對腸 - 腦軸的潛在貢獻。
圖 2、小腸和大腸中腦功能的微生物群的潛在調節。微生物群組成在小腸和大腸或粘膜和腔內不同。矩形對象表示為細菌。根據本綜述中的相關發現提出了位點相關途徑（在灰色背景中）。
實際上，許多人類精神疾病的研究使用糞便微生物群作為指標。在這些研究中，樣品的可接近性(accessibility)和種族(ethnicity)是主要的關注點。通常，腸道微生物群的組成的變化通常與微生物基因表達，蛋白質或代謝物的改變相關。這些改變使得難以鑑定調節微生物群 - 腦 - 腦軸的關鍵因子，特別是在使用糞便分析的研究中。結合宏基因組學和代謝組學的組合管道，可以幫助發現除細菌數量以外的重要變化。
此外，還需要工作來確定腸道微生物群對腦健康的可能貢獻。有必要確定異常腦功能是否依賴或獨立於腸道微生物群。精神障礙患者的微生物群失調的存在，以及生活失調與下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸的多動症之間的關係，是值得進一步研究的其他領域。根據早期的工作，這二者炎症依賴和炎症非依賴途徑都參與改善大腦健康。微生物群可以單獨起作用或與其它因素如炎症協同作用以調節腦功能。還必須確定腸道微生物群的組成的變化，是否是某些行為的原因或結果。後者可以通過操縱腸道微生物群的組成和數量，並檢查隨後對腦健康的影響來闡明。
顯然，健康的微生物群落是維持健康的神經系統所必需的。越來越多的證據支持腸道微生物群作為調節大腦功能的維和人員，由於腸道微生物群調節神經系統發育、壓力反應、焦慮、食慾和晝夜節律。微生物群落的消耗或干擾與精神疾病有關。旨在恢復正常腸道微生物群和腸內穩態的治療與改善的神經反應有關。總之，鑑定腸道微生物群的改變，可以提供臨床指標並幫助診斷精神病合併症患者。
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