慢性痛覺敏化

纖維肌痛症：一種被誤解的慢性疼痛症候群

       許多婦女常因家事或工作感到腰痠背痛、全身不適，但經醫院檢查（驗血、X光）卻顯示正常，因此常被誤解為「公主病」。醫師提醒，這可能是纖維肌痛症(Fibromyalgia)。纖維肌痛症的原因不明，主要症狀包括慢性疼痛、疲勞和失眠，需要對症下藥才能解決問題。

                      圖1. 纖維肌痛症(FM) : 一種放大的疼痛反應 (資料來自: 參考文獻1)

1. 疼痛反應的放大 (圖1)

纖維肌痛症患者的疼痛反應會被異常放大。正常情況下，神經系統對刺激的反應是線性的，即使強烈刺激也不會引起過度疼痛。然而，外傷可能導致疼痛反應曲線向左移動，使得：

• 痛覺過敏 (Hyperalgesia)：較輕微的疼痛刺激卻會感覺非常明顯的疼痛。

• 異常性疼痛 (Allodynia)：通常無痛的刺激（如輕輕觸摸）也會引起疼痛。

                               圖2. 纖維肌痛症的9個可能成因 (資料來自: 參考文獻2)

2. 纖維肌痛症的可能成因 (圖2)

纖維肌痛症的發生可能與多種因素有關：

• 神經傳導物質失衡：導致神經系統過度放電，使痛覺被異常放大。

• 家族遺傳：遺傳因素可能增加患病風險。

• 睡眠障礙：長期的睡眠問題會加劇症狀。

• 身體與心理壓力：慢性壓力是重要的誘發和加重因素。

                     圖3. 痠痛是怎麼一回事？酸的致痛與止痛訊息 (資料來自: 參考文獻3)

3. 肌肉酸化與疼痛機制 (圖3)

肌肉酸化在疼痛中扮演關鍵角色：

• 當肌肉酸化時，酸會激活具有 ASIC3 或 TRPV1 的痛覺神經，導致疼痛過敏化和神經可塑性變化。

• 同時，酸也會激活具有「酸止痛」能力的神經釋放物質 P，以抑制疼痛。

• 神經可塑性改變：包括神經營養因子（如 BDNF）水準降低、樹突萎縮、神經發生和突觸形成減少，以及神經膠質細胞功能障礙。這些改變進一步導致神經化學失衡。

                     圖4. 骨骼肌間質pH降低和細胞葡萄糖代謝受損 (資料來自: 參考文獻4)

4. 骨骼肌間質pH降低與細胞葡萄糖代謝受損 (圖4)

骨骼肌間質 pH 降低與葡萄糖代謝異常密切相關：

• 過多的葡萄糖/肝糖利用率和有氧代謝障礙會導致通過糖酵解途徑產生乳酸。

• 組織液中 pH 降低會降低胰島素與其受體的結合親和力，進而抑制經由葡萄糖轉運蛋白 4 (GLUT4) 的胰島素信號傳導活性和葡萄糖攝取。

• 因此，低的組織液 pH 值會降低骨骼肌細胞中胰島素對其受體的親和力，導致胰島素阻抗和高血糖症。

                          圖5. 中樞神經系統神經遞質影響疼痛 (資料來自: 參考文獻5)

5. 中樞神經系統神經遞質對疼痛的影響 (圖5)

中樞神經系統的神經遞質在疼痛傳遞中扮演重要角色：

• 促進疼痛的神經遞質：如物質 P、麩胺酸、神經胜肽 Y、皮質醇釋放因子、腦啡肽酶、細胞激素等，在纖維肌痛症患者體內水準可能升高。

• 抑制疼痛的神經遞質：如血清素、正腎上腺素、多巴胺、GABA、內源性鴉片類物質等，在纖維肌痛症患者體內水準可能降低。

• 某些藥物（如普瑞巴林、度洛西汀、米那普崙）已被證明對纖維肌痛症有效，可能部分通過調節這些神經遞質起作用。

6. 反覆和間歇性噪音壓力 (RISS) 誘導的慢性痛覺敏化機制 (圖6)

研究證實長期壓力會造成身體慢性疼痛：

• RISS 會引起過度的氧化應激和脂質氧化，導致通過血小板活化因子乙醯水解酶 (PAF-AH) 催化或 ox-PCs 自發脫醯，產生溶血磷脂醯膽鹼 (LPC) 16:0。

• LPC16:0 通過激活肌肉組織中的酸敏感離子通道 3 (ASIC3) 引起傷害性反應，並導致慢性痛覺過敏。

• 通過減少 LPC 生成，PAF-AH 抑制劑可能因此在與壓力有關的疼痛疾病（如纖維肌痛症）中有益。

                                  圖7. 睡眠三原力相互作用 (資料來自: 參考文獻7)

7. 生活習慣的重要性與睡眠三原力 (圖7)

生活習慣對健康至關重要，代謝症候群即是生活習慣病，可通過以下方式改善：

• 均衡飲食

• 規律運動

• 改善生活習慣 隨著時代演變，生活習慣的改變使得以往在中老年人身上出現的疾病也開始在年輕人身上出現。

• 晝夜節律、睡眠與壓力：三者息息相關。晝夜節律被打亂與長期的負面健康結果相關，包括肥胖。

參考文獻

1. Gottschalk A and Smith DS. 2001; Am Fam Physician. 63:1979-1986.

2. 纖維肌痛症是怎麼造成的。台灣纖維肌痛症顧問委員會共同編著(纖維肌痛症衛教網) https://www.pfizer.com.tw/mediacalinfo/2010/27/page03.html

3. 陳志成。【專欄】痠痛是怎麼一回事？。漫步科研, 生命科學, 科普專欄。中研院訊網頁(2018年9月27日) https://newsletter.sinica.edu.tw/%E7%97%A0%E7%97%9B%E6%98%AF%E6%80%8E%E9%BA%BC%E4%B8%80%E5%9B%9E%E4%BA%8B%EF%BC%9F/ https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-018-0486-5

4. Aoi, W., Zou, X., Xiao, J., & Marunaka, Y. (2019). Body Fluid pH Balance in Metabolic Health and Possible Benefits of Dietary Alkaline Foods. https://www.atlantis-press.com/journals/efood/125918568/view

5. Harte, Steven E.; Harris, Richard E.; Clauw, Daniel J. (2018). "The neurobiology of central sensitization." Journal of Applied Biobehavioral Research 23(2): n/a-n/a.

6. Hung CH, Lee CH, Tsai MH, Chen CH, Lin HF, Hsu CY, Lai CL, Chen CC. Activation of acid-sensing ion channel 3 by lysophosphatidylcholine 16:0 mediates psychological stress-induced fibromyalgia-like pain. Ann Rheum Dis. 2020 Sep 9:annrheumdis-2020-218329. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218329. Epub ahead of print. PMID: 32907805.

7. 吳奇霖。失眠與睡眠 – 我們為什麼會想睡覺？2018年5月5日。 https://www.careonline.com.tw/2018/05/sleep.html?fbclid=IwAR0Y9fbJsfLuwSMxi6prGgrwdbTUUJDrGeZo8FtFviuqr_O1Hk_ZKYk6wl8

延伸閱讀:

1. 長期睡眠被剝奪的人群體重增加，胰島素敏感性降低

2. 胰島素阻抗的機制：對肥胖，脂肪營養不良和2型糖尿病的影響 - 舒曼（Shulman）觀點

3. 胰島素阻抗是認知障礙風險增加的關鍵 

4. 調整飲食對阿爾茨海默症(AD)的關鍵

調整飲食對阿爾茨海默症(AD)的關鍵

         圖 通過飲食調整對阿爾茨海默症(AD)進行非藥物治療

* 阿茨海默症（AD）是癡呆症最常見的形式，佔所有病例的70％以上。
* 來自動物研究，流行病學研究和臨床試驗的大量證據，將對地中海飲食（MedDi）的較高依從性與降低的認知下降和癡呆症風險聯繫起來。
* 飲食療法的非藥物治療模式在阿爾茨海默症(AD)研究中受到了廣泛關注。為了減少AD病理和認知功能下降，多種飲食方式嘗試了，包括熱量限制（CR），停止高血壓的飲食方法（DASH），生酮飲食（KD），地中海飲食（MedDi）和地中海飲食Dash干預用於神經系統延遲（MIND）飲食。 

*  堅持MedDi飲食與降低心血管疾病和神經系統疾病（包括AD）和相關的認知能力下降有關。另一種新興的健康飲食方式MIND飲食也與較慢的認知能力下降和AD率顯著降低有關。

飲食調整對阿爾茨海默症(AD)的非藥物治療方法

以下是文本中提到的幾種飲食調整方法，它們在阿爾茨海默症(AD)的非藥物治療研究中受到廣泛關注：

• 地中海飲食（MedDi）

  • 描述： 強調攝取大量的水果、蔬菜、全穀物、豆類、堅果和橄欖油，適量魚類和家禽，少量紅肉和乳製品。

  • 益處： 大量證據表明，較高依從性與降低的認知下降和癡呆症風險相關，並與降低心血管疾病和神經系統疾病（包括AD）的風險有關。

• 熱量限制（CR）

  • 描述： 減少總體熱量攝入，但不影響必需營養素的攝取。

  • 益處： 在AD研究中作為一種潛在的非藥物治療模式被嘗試。

• 停止高血壓的飲食方法（DASH）

  • 描述： 旨在降低血壓的飲食模式，強調攝取蔬菜、水果、全穀物，並限制飽和脂肪、膽固醇和鈉的攝入。

  • 益處： 在AD研究中作為一種潛在的非藥物治療模式被嘗試。

• 生酮飲食（KD）

  • 描述： 一種高脂肪、適量蛋白質、低碳水化合物的飲食，旨在使身體進入酮症狀態。

  • 益處： 在AD研究中作為一種潛在的非藥物治療模式被嘗試。

• 地中海飲食Dash干預用於神經系統延遲（MIND）飲食

  • 描述： 結合了地中海飲食和DASH飲食的特點，特別強調對大腦健康有益的食物（如綠葉蔬菜、漿果），並限制不健康的食物（如紅肉、油炸食品）。

  • 益處： 與較慢的認知能力下降和AD率顯著降低有關。

參考資料:
Omar SH. Mediterranean and MIND Diets Containing Olive Biophenols Reduces the Prevalence of Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2797. Published 2019 Jun 7. doi:10.3390/ijms20112797

延伸閱讀:

1. 胰島素阻抗是認知障礙風險增加的關鍵

2. 胰島素阻抗的機制：對肥胖，脂肪營養不良和2型糖尿病的影響 - 舒曼（Shulman）觀點

3. 長期睡眠被剝奪的人群體重增加，胰島素敏感性降低

4. 慢性痛覺敏化

5. 膳食發炎指數（DII, dietary inflammation index）

胰島素阻抗是認知障礙風險增加的關鍵

        圖 MetS和AD Aβ/ tau病理可能以前饋機制起作用，以在存在IR時加速AD病理。

代謝症候群（MetS）、胰島素阻抗（IR）與阿爾茨海默氏病（AD）病理的前饋機制

這張圖解說明了代謝症候群（MetS）和阿爾茨海默氏病（AD）中的Aβ/tau病理是如何在胰島素阻抗（IR）存在的情況下，以前饋機制加速AD病理的發展。

核心概念：

• 代謝症候群 (MetS)：一系列代謝異常的集合，包括肥胖、高血糖、血脂異常和高血壓。

• 胰島素阻抗 (IR)：目標組織對胰島素反應下降，是MetS的核心特徵。

• 阿爾茨海默氏病 (AD)：一種進行性神經退行性疾病，以Aβ斑塊和tau纏結為主要病理特徵。

前饋機制流程圖：

1. 起始點：代謝症候群 (MetS)

   • 特徵： 肥胖、2型糖尿病 (T2D)、糖耐量異常、血脂異常、高血壓。

   • 導致： 胰島素阻抗 (IR)

2. 核心環節：胰島素阻抗 (IR)

   • 定義： 組織對胰島素正常水準反應性下降。

   • 影響： 腦部中樞胰島素阻抗。

3. 胰島素信號傳導受損

   • 主要影響： PI3K/Akt 途徑功能失調。

   • 結果：

     • 增加 APP 加工 / Aβ 水準

     • 增加 tau 磷酸化

4. 加速 AD 病理

   • Aβ 和 tau 病理累積

5. 前饋循環：Aβ 對胰島素信號傳導的負面影響

   • 增加的 Aβ 產生 進一步加重 IR

   • 加劇胰島素信號傳導受損

6. 最終結果：

   • 加劇 AD 病理

   • 認知能力下降

總結：

外周MetS誘導大腦中樞IR $\to$ 導致胰島素信號傳導受損（主要影響PI3K/Akt途徑） $\to$ 增加APP加工/Aβ水準和tau磷酸化 $\to$ 增加的Aβ進一步破壞胰島素信號傳導 $\to$ 加劇AD病理和認知能力下降。

參考資料:
Kim, B., Feldman, E. Insulin resistance as a key link for the increased risk of cognitive impairment in the metabolic syndrome. Exp Mol Med 47, e149 (2015). https://doi.org/10.1038/emm.2015.3

延伸閱讀:

1. 調整飲食對阿爾茨海默症(AD)的關鍵

2. 胰島素阻抗的機制：對肥胖，脂肪營養不良和2型糖尿病的影響 - 舒曼（Shulman）觀點

3. 長期睡眠被剝奪的人群體重增加，胰島素敏感性降低

4. 慢性痛覺敏化

5. 膳食發炎指數（DII, dietary inflammation index）

預防癡呆症12種危險因素生命過程模型

                     圖  癡呆症潛在可改變風險因素的人群歸因分數

        我們對癡呆病因學的理解正在發生變化，預防癡呆症在生命的歷程中永遠不會太早也不會太晚。 癡呆症會影響個人，家庭和經濟，全球每年的損失估計約為1萬億美元。日本，韓國，香港和台灣的特定年齡癡呆患病率似乎正在上升。

        2020年《柳葉刀》（Lancet）委員會對預防癡呆症更新的12種危險因素生命過程模型：較少的教育程度，高血壓，聽力障礙，抽煙，肥胖，抑鬱症，缺乏運動，糖尿病，社交缺乏，過量飲酒，腦外傷和空氣污染。這12種可改變的危險因素加在一起，約佔全體癡呆症的40％，理論上可以預防或延遲。

        早期生活（45歲以下）的風險，例如教育程度較低，會影響認知能力；中年（45-65歲）和晚年（65歲以上）的危險因素，影響儲備和觸發神經病理學發展。文化，貧困和不平等是改變認知儲備需求的重要障礙和主要驅動力。那些最被剝奪的人最需要這些改變，並將從中獲取最大的利益。


參考資料:

Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6

延伸閱讀資料:

1. 胰島素阻抗是認知障礙風險增加的關鍵

2. 調整飲食對阿爾茨海默症(AD)的關鍵

3. 一次搞懂三種經典健康飲食：地中海、得舒、麥得飲食

4. 選對食物益腦防失智 -國泰綜合醫院

6. 慢性痛覺敏化

7. 胰島素阻抗的機制：對肥胖，脂肪營養不良和2型糖尿病的影響 - 舒曼（Shulman）觀點

8 長期睡眠被剝奪的人群體重增加，胰島素敏感性降低

癡呆症潛在可改變風險因素的人群歸因分數

我們對癡呆病因學的理解正在發生變化，預防癡呆症在生命的歷程中永遠不會太早也不會太晚。癡呆症會影響個人、家庭和經濟，全球每年的損失估計約為1萬億美元。

《柳葉刀》委員會2020年更新報告：

這 12 種可改變的危險因素加在一起，
約佔全體癡呆症的 40%，
理論上可以預防或延遲。

早期生活 (45歲以下)

• 較少的教育程度

影響認知能力。

中年 (45-65歲)

• 高血壓
• 聽力障礙
• 抽煙
• 肥胖
• 抑鬱症
• 缺乏運動

影響儲備和觸發神經病理學發展。

晚年 (65歲以上)

• 糖尿病
• 社交缺乏
• 過量飲酒
• 腦外傷
• 空氣污染

影響儲備和觸發神經病理學發展。

重要考量：

文化、貧困和不平等是改變認知儲備需求的重要障礙和主要驅動力。那些最被剝奪的人最需要這些改變，並將從中獲取最大的利益。

參考資料: Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6