2020年10月26日 星期一

慢性痛覺敏化

       常常有許多婦女做些家事、工作，就腰痠背痛，全身不舒服，去醫院看病、驗血、X光檢查卻正常，因而常被誤解為「公主病」。醫師提醒，這可能是纖維肌痛症(Fibromyalgia)，其原因不明，慢性疼痛、疲勞、失眠是主要症狀，須對症下藥，才能解決問題。
                      圖1. 纖維肌痛症(FM) : 一種放大的疼痛反應 (資料來自: 參考文獻1)
        有害刺激可以使神經系統對隨後的刺激作出反應。右側曲線表示正常的疼痛反應與刺激強度的關係，即使強烈的刺激也不會引起疼痛。但是，外傷會導致曲線向左移動。然後，有害刺激變得更加疼痛（痛覺過敏(hyperalgesia）），通常無痛刺激會伴隨疼痛（異常性疼痛(allodynia)）。
allodynia (痛覺超敏)觸摸痛 - 輕輕碰到也會感覺到疼痛。
hyperalgesia (痛覺過敏)痛覺敏感 - 比較輕的痛覺刺激卻會感覺非常明顯疼痛。
                               圖2. 纖維肌痛症的9個可能成因 (資料來自: 參考文獻2)
        纖維肌痛症的病人由於神經傳導物質的失衡，導致神經系統過度放電，使得痛覺被異常放大。其他如家族遺傳、睡眠障礙、身體與心理壓力等因素也可能增加纖維肌痛症發生。
                     圖3. 痠痛是怎麼一回事？酸的致痛與止痛訊息 (資料來自: 參考文獻3)
        當肌肉酸化時，酸可激活俱有ASIC3 或TRPV1的痛覺神經，造成疼痛過敏化與神經可塑性變化;同時亦激活俱有“酸止痛”能力的神經釋放物質P，以抑制疼痛。
        神經可塑性改變包括神經營養因子（例如BDNF）水平降低，樹突萎縮，神經發生和突觸形成減少以及神經膠質細胞功能障礙。神經可塑性受損進一步導致神經化學失衡。
                     圖4. 骨骼肌間質pH降低和細胞葡萄糖代謝受損 (資料來自: 參考文獻4)
        過多的葡萄糖/肝糖利用率和有氧代謝障礙會導致通過糖酵解途徑產生乳酸。此外，隨著組織液中pH的降低，胰島素與其受體的結合親和力降低。這導致經由葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）抑制胰島素信號傳導活性和葡萄糖攝取。
        因此，低的組織液pH值會降低骨骼肌細胞中胰島素對其受體的親和力，從而導致胰島素阻抗和高血糖症。IR，胰島素受體；IRS，胰島素受體受質；PI3K，磷酸肌醇-3-激酶；AS160，160 kDa的Akt受質；MCT，單羧酸鹽轉運蛋白；NHE，Na + / H+交換子。
                          圖5. 中樞神經系統神經遞質影響疼痛 (資料來自: 參考文獻5)
        通常促進（左側）或抑制（右側）中樞神經系統（CNS）疼痛傳遞的神經遞質系統。 箭頭表示患有纖維肌痛（FM）的個體的中樞神經系統中這些神經遞質的水平，方框表示已證明對FM有效，可能部分通過這些神經遞質起作用的藥物。
  圖6. 反覆和間歇性噪音壓力（RISS）誘導的慢性痛覺敏化機制示意圖 (資料來自: 參考文獻6)
        研究證實長期壓力將造成身體慢性疼痛。RISS會引起過度的氧化應激和脂質氧化，從而導致通過血小板活化因子乙醯水解酶（PAF-AH）催化或ox-PCs自發脫醯，而產生溶血磷脂醯膽鹼（LPC）16：0。
        因此，LPC16：0通過激活肌肉組織中的酸敏感離子通道3（ASIC3）引起傷害性反應，並引起慢性痛覺過敏。通過減少LPC生成，PAF-AH抑制劑可能因此在與壓力有關的疼痛疾病（如纖維肌痛）中有益。
                                  圖7. 睡眠三原力相互作用 (資料來自: 參考文獻7)
生活習慣的重要性
        代謝症候群即是生活習慣病，可經由(1)均衡飲食、(2)規律運動及(3)改善習慣來增進身體健康。
        隨著時代的演變，生活習慣改變而身體無法適應，讓以往可能在中老年人身上出現的疾病，也出現在年輕人身上。
        而晝夜節律 --睡眠 -- 壓力 三者息息相關。
        一個人的晝夜節律被打亂時，它與長期的負面健康結果相關，包括肥胖。


參考文獻:
1. Gottschalk A and Smith DS. 2001; Am Fam Physician. 63:1979-1986.
2. 纖維肌痛症是怎麼造成的。台灣纖維肌痛症顧問委員會共同編著(纖維肌痛症衛教網)
https://www.pfizer.com.tw/mediacalinfo/2010/27/page03.html
3. 陳志成。【專欄】痠痛是怎麼一回事？。漫步科研, 生命科學, 科普專欄。中研院訊網頁(2018年9月27日)
https://newsletter.sinica.edu.tw/%E7%97%A0%E7%97%9B%E6%98%AF%E6%80%8E%E9%BA%BC%E4%B8%80%E5%9B%9E%E4%BA%8B%EF%BC%9F/ https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-018-0486-5
4. Aoi, W., Zou, X., Xiao, J., & Marunaka, Y. (2019). Body Fluid pH Balance in Metabolic Health and Possible Benefits of Dietary Alkaline Foods. https://www.atlantis-press.com/journals/efood/125918568/view
5. Harte, Steven E.; Harris, Richard E.; Clauw, Daniel J. (2018). "The neurobiology of central sensitization." Journal of Applied Biobehavioral Research 23(2): n/a-n/a.
6. Hung CH, Lee CH, Tsai MH, Chen CH, Lin HF, Hsu CY, Lai CL, Chen CC. Activation of acid-sensing ion channel 3 by lysophosphatidylcholine 16:0 mediates psychological stress-induced fibromyalgia-like pain. Ann Rheum Dis. 2020 Sep 9:annrheumdis-2020-218329. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218329. Epub ahead of print. PMID: 32907805.
7. 吳奇霖。失眠與睡眠 – 我們為什麼會想睡覺？2018年5月5日。 https://www.careonline.com.tw/2018/05/sleep.html?fbclid=IwAR0Y9fbJsfLuwSMxi6prGgrwdbTUUJDrGeZo8FtFviuqr_O1Hk_ZKYk6wl8



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調整飲食對阿爾茨海默症(AD)的關鍵

         圖 通過飲食調整對阿爾茨海默症(AD)進行非藥物治療

        阿茨海默症（AD）是癡呆症最常見的形式，佔所有病例的70％以上。
        來自動物研究，流行病學研究和臨床試驗的大量證據，將對地中海飲食（MedDi）的較高依從性與降低的認知下降和癡呆症風險聯繫起來。
        飲食療法的非藥物治療模式在阿爾茨海默症(AD)研究中受到了廣泛關注。為了減少AD病理和認知功能下降，多種飲食方式嘗試了，包括熱量限制（CR），停止高血壓的飲食方法（DASH），生酮飲食（KD），地中海飲食（MedDi）和地中海飲食Dash干預用於神經系統延遲（MIND）飲食。
        堅持MedDi飲食與降低心血管疾病和神經系統疾病（包括AD）和相關的認知能力下降有關。另一種新興的健康飲食方式MIND飲食也與較慢的認知能力下降和AD率顯著降低有關。

參考資料:
Omar SH. Mediterranean and MIND Diets Containing Olive Biophenols Reduces the Prevalence of Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2797. Published 2019 Jun 7. doi:10.3390/ijms20112797


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胰島素阻抗是認知障礙風險增加的關鍵


        圖 MetS和AD Aβ/ tau病理可能以前饋機制起作用，以在存在IR時加速AD病理。

        代謝綜合症候群（MetS）是糖尿病發展的主要因素。胰島素阻抗（IR）是目標組織對胰島素正常循環水平反應性下降的狀態，並且是2型糖尿病（T2D），糖耐量異常，肥胖，血脂異常和高血壓的主要特徵；這就是MetS。缺乏運動，肥胖，抽煙，壓力和衰老等遺傳和環境因素都會影響IR的發展。
        阿爾茨海默氏病（AD）是一種進展緩慢的終末神經退行性疾病，可以持續數十年無症狀。它是癡呆症最常見的形式，佔所有病例的70％以上。多項研究表明，MetS與AD風險增加之間存在很強的聯繫。
        具有MetS特徵（例如T2D和肥胖）的個體發生AD的風險更高，而AD患者通常會出現高血糖和IR。胰島素信號傳導受損引起的IR是MetS和AD的共同特徵，可能代表了兩種疾病之間的關鍵聯繫。
        胰島素信號傳導調節Aβ和tau，而Aβ對胰島素信號傳導具有負面影響。因此，功能失調的胰島素信號傳導可增強Aβ和tau病理，而增加的Aβ產生可進一步加重IR。考慮到當前所有年齡段的肥胖病流行和預期壽命的增加，迫切需要了解由IR引起的認知障礙的根本原因，這可能是代謝紊亂患者AD發病率增加的關鍵環節。
        總之，外周MetS誘導大腦中樞IR。導致的胰島素信號傳導受損，主要影響PI3K / Akt途徑，然後增加APP加工/Aβ水平和tau磷酸化。最後，增加的Aβ進一步破壞胰島素信號傳導，加劇AD病理和認知能力下降（圖）。

參考資料:
Kim, B., Feldman, E. Insulin resistance as a key link for the increased risk of cognitive impairment in the metabolic syndrome. Exp Mol Med 47, e149 (2015). https://doi.org/10.1038/emm.2015.3


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預防癡呆症12種危險因素生命過程模型

                     圖  癡呆症潛在可改變風險因素的人群歸因分數

        我們對癡呆病因學的理解正在發生變化，預防癡呆症在生命的歷程中永遠不會太早也不會太晚。 癡呆症會影響個人，家庭和經濟，全球每年的損失估計約為1萬億美元。日本，韓國，香港和台灣的特定年齡癡呆患病率似乎正在上升。

        2020年《柳葉刀》（Lancet）委員會對預防癡呆症更新的12種危險因素生命過程模型：較少的教育程度，高血壓，聽力障礙，抽煙，肥胖，抑鬱症，缺乏運動，糖尿病，社交缺乏，過量飲酒，腦外傷和空氣污染。這12種可改變的危險因素加在一起，約佔全體癡呆症的40％，理論上可以預防或延遲。

        早期生活（45歲以下）的風險，例如教育程度較低，會影響認知能力；中年（45-65歲）和晚年（65歲以上）的危險因素，影響儲備和觸發神經病理學發展。文化，貧困和不平等是改變認知儲備需求的重要障礙和主要驅動力。那些最被剝奪的人最需要這些改變，並將從中獲取最大的利益。


參考資料:

Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6

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