胰島素阻抗的機制：對肥胖，脂肪營養不良和2型糖尿病的影響 - 舒曼（Shulman）觀點

                     

            耶魯大學醫學院的Gerald I. Shulman博士獲得了2018年Banting科學成就獎，這是美國糖尿病協會（ADA）的最高榮譽。ADA的2018年醫學與科學總裁Jane EB Reusch博士說：舒曼（Shulman）的工作重新定義了我們對有助於糖尿病發展的生理學的理解，從而為2型糖尿病的治療提供了新的策略。舒曼（Shulman）率先使用磁共振頻譜(magnetic resonance spectroscopy)非侵入性地(non-invasively)檢查人體細胞內葡萄糖和脂肪代謝。使用這種方法，他對胰島素阻抗的細胞機制進行了開創性的基礎和臨床研究，這些研究已導致對2型糖尿病的理解發生了幾種模式轉變。https://news.yale.edu/2018/05/17/dr-gerald-shulman-wins-american-diabetes-associations-highest-honor

            舒曼（Shulman）已經撰寫和合著了450餘篇經同行評審的出版物，主要描述了胰島素作用的生理學和胰島素阻抗的病理生理學，重點在於研究了三個關鍵的胰島素靶組織：骨骼肌，肝臟和白色脂肪組織。

Lecture 1:48

" Over the last 35 years my lab has focused on delineating these abnormalities in liver muscle with the notion that if we could understand the molecular basis for insulin resistance in this or in these organs this knowledge would then in turn lead to effective new therapies. In this regard I think it is fair to say that most drugs that we currently use to treat Type 2 diabetes treats the symptom which is hyperglycemia but not the root cause which I believe is insulin resistance."

- Gerald I. Shulman，2018 ADA Banting Medal Lecture -

講座的1分48秒

“在過去的35年中，我的實驗室一直致力於通過以下觀點來描述肝臟、肌肉中的異常情況：如果我們能夠了解該器官或這些器官中胰島素阻抗的分子基礎，那麼這些知識將反過來在這一方面帶來有效的新療法。對此，我認為可以[持平地說，大多數我們現在用來治療2型糖尿病的藥物，治療的是症狀，也就是高血糖，而不是其根本原因--胰島素阻抗(我相信)。]”

-傑瑞舒曼2018美國糖尿病學會 斑廷醫學講座-

        肥胖是胰島素阻抗和2型糖尿病的最常見原因。體內絕對脂肪的數量並不比脂肪的分佈重要，更重要的是肝臟和骨骼肌中細胞內的脂質含量。肥胖通常是由於熱量攝入超過能量消耗而發生的，不僅導致脂肪在脂肪細胞中蓄積，而且在肌肉和肝細胞中蓄積，從而導致這些器官的胰島素阻抗。儘管肥胖可能會導致胰島素阻抗，無論其基因型如何，但這並不是增加肝臟和骨骼肌脂質固存的唯一原因。脂肪細胞功能缺陷（例如在脂肪營養不良中發生的缺陷）可能具有相似的作用，並相似地導致肝臟和肌肉的胰島素阻抗。

        降低胰島素刺激的肌肉肝醣合成，是2型糖尿病患者胰島素阻抗的基礎，這主要歸因於胰島素刺激的葡萄糖向骨骼肌細胞的轉運減少。基於磁共振頻譜（MRS）的新研究技術，可以即時洞察2型糖尿病患者的分子缺陷，揭示胰島素阻抗是降低了胰島素刺激的骨骼肌肝醣合成(glycogen synthesis)，降低了胰島素刺激的葡萄糖轉運子（Glut 4）活性的一種後果。該缺陷似乎是由於細胞內脂質誘導的胰島素刺激的胰島素受體受質（IRS）-1酪氨酸磷酸化的抑制，導致IRS-1相關的磷脂醯肌醇3激酶活性降低。顯示胰島素刺激的葡萄糖轉運子和磷酸化活性的缺陷，是這些個體胰島素刺激的肌肉肝醣合成活性降低的原因。因此，在2型糖尿病患者中觀察到的幾乎所有胰島素阻抗，都可能歸因於胰島素刺激的肌肉肝醣合成的缺陷。

        胰島素阻抗是骨骼肌和肝細胞中細胞內脂質代謝產物（例如脂肪醯基CoAs，二醯基甘油）積累的結果的假設，得到了脂肪營養不良患者和小鼠模型觀察的支持。細胞內脂質代謝物含量增加可以直接抑制胰島素刺激的葡萄糖轉運活性的發現，對疾病控制具有重要意義，特別是因為肝臟中可能發生類似的脂肪誘導胰島素阻抗機制，細胞內脂質代謝產物的積累會激活涉及PKC-ε的絲氨酸激酶級聯反應，導致IRS-2的酪氨酸磷酸化水準下降，IRS-2是肝臟中胰島素作用的關鍵介體。

        此外，減肥後在2型糖尿病患者中觀察到的肝胰島素敏感性增加，還伴隨著肝內脂肪的顯著減少，而循環中的脂肪細胞因子（白介素6，抵抗素，瘦素）沒有任何變化。這些發現最重要的意義之一是胰島素阻抗的驅動因素並不是肥胖本身。而是，細胞內脂質代謝物（例如，二醯基甘油）的積累觸發胰島素阻抗。

        而在健康，瘦身，老年受試者和患有2型糖尿病的父母的瘦弱的胰島素阻抗後代已經證明，粒線體活性降低也可能導致這些個體骨骼肌的肌內脂質含量和胰島素阻抗增加。MRS研究表明，粒線體功能的這二者獲得性和遺傳性缺陷，都可能導致骨骼肌的肌內脂質蓄積和胰島素阻抗。
        在年輕，瘦的，有胰島素阻抗的個體中，進行單一回合運動後，肌肉胰島素阻抗的逆轉會增加餐後淨肌肉肝醣的合成三倍以上，反映出改善的肌肉胰島素反應性；並且減少餐後肝的從頭脂肪生成約30％和淨肝甘油三酸酯的合成約40％。表明，單一回合運動可以通過將攝取的碳水化合物，從肝臟轉移到肌肉中，從而減少肝臟的新生脂肪生成和淨甘油三酸酯合成，從而對攝取的碳水化合物的分佈和代謝命運產生深遠影響。

對胰島素阻抗策略之一 : 運動

        慢性營養不良是系統性胰島素阻抗的最終原因，並通過組織自主和串擾依賴性機制促進胰島素阻抗。長期過度營養會促進骨骼肌和肝臟中脂質的蓄積，從而在這些組織中引起胰島素阻抗。另外，慢性營養不良對脂肪細胞造成營養壓力，導致脂肪細胞胰島素阻抗和脂肪細胞死亡。將生物活性脂質二醯基甘油，神經醯胺和醯基肉鹼與胰島素阻抗聯繫起來；並且考慮了內質網和粒線體中營養壓力對胰島素阻抗的影響，以及擬誘導胰島素阻抗的非細胞自主因素，包括炎性介質，支鏈氨基酸，脂肪因子，和肝素。

        連接所有可能的胰島素阻抗介體的基本要素是與營養供應過剩的關係。一個胰島素阻抗的綜合模型，該模型將這些介質與代謝物驅動的糖質新生和異位脂質蓄積的最終通用途徑聯繫起來，其通過增加營養源性有毒代謝產物（DAG，神經醯胺，醯基肉鹼，BCAA），過度驅動營養物利用過程（ER應激，氧化應激）或響應營養應激介導的細胞來引起胰島素阻抗毒性（發炎）。此外，由細胞應激途徑和炎症驅動的胰島素阻抗的病理生理學，與生物活性脂質誘導的胰島素阻抗有著共同的線索。內質網應激促進新生脂肪形成。老年人和胰島素阻抗者的粒線體功能障礙促進了積極的能量平衡和異位脂質存儲。脂肪組織炎症驅動脂肪分解，增加底物向非脂肪組織的遞送。無論其生理來源如何，胰島素阻抗在慢性營養過剩的情況下都是適應不良的。更完全地了解胰島素的作用和阻抗，將有助於明智地使用現有的抗糖尿病療法，促進新療法的開發，並且也許最重要的是，為預防2型糖尿病的潮流提供預防策略。

胰島素阻抗的要素

        總之，體內磁共振頻譜(MRS)是闡明導致胰島素阻抗事件的因果鏈的重要工具。對導致胰島素阻抗的代謝紊亂的鑑定，應允許進一步研究可能會導致罹患2型糖尿病的風險的遺傳因素的作用。進而了解胰島素阻抗的細胞機制，為更好的靶向預防和治療2型糖尿病提供了更有效的治療手段。此外，希望這些類型的機理研究的結果，將導致為預防和治療2型糖尿病開發更合理的療法。

備註:

一、2018年ADA與EASD的第二型糖尿病高血糖治療的共同聲明

共同聲明的特色整理

1. 糖尿病自我管理衛教與支持，是糖尿病治療的最重點。
2. 治療沒有終點，而是不斷的評估病患狀況，與病患討論治療策略，定時評估治療成效，重新執行新的治療方案
3. 在生活習慣調整沒有辦法達到血糖控制目標後，應該積極藥物介入
4. Metformin仍然穩坐第一線藥物地位
5. 在二線用藥，不再是所有用藥都排二線用藥使用，依據病患是否有動脈硬化心血管疾病，心衰竭，體重，低血糖，價格等等考量，分成不同的用藥建議，GLP1類似物和SGLT2億計劑的地位大幅提升，在許多情境下適合當二線用藥使用。用藥建議不僅僅是以藥物類別考量，而是更進一步以單獨藥物的優缺點給予適當用藥
6. 注射藥劑中，胰島素不再是優先建議用藥，GLP1類似物被列為優先考慮的注射藥劑。但是在特定狀況下，仍然要考慮使用胰島素治療，這包括了醣化血色素大於10%或是大於治療目標2%以上，或是糖化血色素大於11%伴隨著疑似第一型糖尿病的表現。
7. 只有在價格考量下，Sulphonylurea藥物才被列為建議用藥。

(1) 生活習慣調整

在共同聲明中，也對飲食與運動這兩部分做出建議

醫療營養治療（Medical Nutrition Therapy, MNT）

飲食部分，以專業的醫療營養治療MNT稱呼。在這次的共同聲明中，並未對三大營養素的攝取量或是攝取比例做建議。共同聲明認為已證實有效的健康飲食法，皆能作為糖尿病患的飲食建議，這包括了地中海飲食，低醣飲食，得舒飲食（DASH）等飲食法。有趣的是，在這份共同聲明中，提到了唯一可以達到糖尿病痊癒（Diabetes Remission）的非開刀治療法，是在短時間內以非常少熱量，積極回診評估的飲食法，而非目前幾個熱門的飲食法。

(2) 身體活動

在運動章節，共同聲明建議以有氧運動搭配阻力運動，以及增加休息時候活動量等方式，可以達到降糖，降低心血管事件因子等等好處。

二、以生活方式干預或二甲雙胍對延緩2型糖尿病發病率

    2002年一份研究報告，隨機將3234名禁食和負荷後血漿葡萄糖濃度升高的非糖尿病患者分配給安慰劑，二甲雙胍（每天兩次850 mg）或生活方式改變計劃，目標是體重減輕至少7％，持續至少150分鐘每週的體育鍛煉。參與者的平均年齡為51歲，平均身體質量指數（以千克為單位的體重除以以米為單位的身高的平方）為34.0；婦女佔68％，少數族裔佔45％。    結果平均隨訪2.8年。安慰劑組，二甲雙胍組和生活方式組的糖尿病發生率分別為每100人年11.0、7.8和4.8例。與安慰劑相比，生活方式干預使發病率降低了58％（95％置信區間，從48％到66％），而二甲雙胍降低了31％（95％置信區間，從17％到43％）。生活方式干預措施明顯優於二甲雙胍。

參考資料:

1. 2018 Banting Lecture, Gerald Shulman, Mechanisms of Insulin Resistance: Obesity, Lipodystrophy, T2DM https://www.youtube.com/watch?v=mrpQeRY7jXU

2. Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell. 2012;148(5):852-871. doi:10.1016/j.cell.2012.02.017

3. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest. 2000;106(2):171-176. doi:10.1172/JCI10583

4. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-2223. doi:10.1152/physrev.00063.2017
5. Rabøl R, Petersen KF, Dufour S, Flannery C, Shulman GI. Reversal of muscle insulin resistance with exercise reduces postprandial hepatic de novo lipogenesis in insulin resistant individuals. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(33):13705-13709. doi:10.1073/pnas.1110105108

6. Gerald I Shulman - Google 學術搜尋引用文獻 - Google Scholar https://scholar.google.com/citations?user=k6z6wAwAAAAJ&hl=zh-TW

7. 2020.06.15【名醫On Call】宋晏仁醫師談「胰島素阻抗是什麼？為什麼重要？ (上)」 https://www.youtube.com/watch?v=_oe1adZlRd4
8. 2020.07.13【名醫On Call】宋晏仁醫師談「胰島素阻抗是什麼？為什麼重要？ (下)」

https://www.youtube.com/watch?v=Oi5Pm20tGCY

9. 2018年ADA與EASD的第二型糖尿病高血糖治療的共同聲明

https://www.dm-note.com/2018-ada-easd-position-statement/

10. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. doi:10.1056/NEJMoa012512