降低2019-nCoV死亡率：宿主靶向療法應該是一種選擇

翻譯自: Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option

Alimuddin Zumla，David S Hui，Esam I Azhar，Ziad A Memish，Markus Maeurer

Published:February 05, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6

向世界衛生組織報告的2019年新型冠狀病毒確診病例數（2019-nCoV）在世界範圍內繼續增加。¹ 與其他兩種世衛組織藍圖優先冠狀病毒一樣，SARS-CoV² 和MERS-CoV，³2019-nCoV是致命的。截至2020年2月3日，在向世衛組織報告的17 391例確診病例中，2019-nCoV導致362例死亡。¹不存在特定的抗病毒治療。臨床管理的主要內容是對症治療，並在重症患者的重症監護中提供器官支持。世衛組織和其他全球公共衛生機構空前的活動主要集中在防止傳播，感染控制措施和旅客篩選上。疫苗的開發已得到立即的資助；但是，與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，尚未為開發降低死亡率的2019-nCoV療法提供支持。迫切需要集中資金和科學投資，以推進針對冠狀病毒感染的新型治療性干預措施。

所有這三種冠狀病毒都誘導過度和異常的無效宿主免疫反應，這些反應與嚴重的肺部病理相關，導致死亡。^{2，  3，  4}與SARS-CoV和MERS-CoV的患者相似，一些2019-nCoV的患者會出現急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS），影像學上特徵性的肺毛玻璃改變。在大多數垂死的患者中，2019-nCoV感染還與細胞因子風暴有關，其特徵是血漿白細胞介素2、7和10，粒細胞集落刺激因子，干擾素γ誘導蛋白10，單核細胞趨化蛋白的血漿濃度升高。1，巨噬細胞炎性蛋白1α和腫瘤壞死因子α。^{2，  3，  4，  5，  6} 在重症監護病房中倖存下來的人，這些異常和過度的免疫反應會導致長期的肺損傷和纖維化，從而導致功能障礙和生活質量下降。^7，  8

治療2019-nCoV的特定藥物將需要數年的時間進行開發和評估。同時，一系列現有的以宿主為導向的療法被證明是安全的^{9，  10，  11}可能會被重新用於治療2019-nCoV感染。幾種市售的具有出色安全性的藥物，如二甲雙胍(metformin)，格列酮(glitazones)，貝特類藥物(fibrates)，沙特坦(sartans)和阿托伐汀(atorvastin)，以及營養補品(nutrient supplements)和生物製劑(biologics)，可降低免疫病理學，增強免疫反應並預防或抑制ARDS。^{9，  10，  11} 鋅和其他含金屬的製劑似乎具有抗病毒活性，¹²安全，便宜並且容易獲得。這些製劑可作為單藥治療的輔助藥物，或與環孢菌素(cyclosporine)，洛匹那韋-利托那韋(lopinavir–ritonavir)，干擾素β-1b(interferon beta‑1b)，利巴韋林(ribavirin)，瑞德西韋(remdesivir)，單株抗體(monoclonal antibodies)和靶向2019-nCoV的抗病毒肽(anti-viral peptides)聯合治療。¹¹靶向白介素6受體的單株抗體Tocilizumab具有良好的安全性。可以開發2019-nCoV的單株和多株抗體來進行暴露後預防。

正在進行的用於治療ARDS的細胞療法試驗可以擴展到治療2019-nCoV感染的重症患者。細胞療法¹³使用來自異體供體的間充質基質細胞，可減少非生產性炎症並影響組織再生，並且在ARDS患者的1/2期臨床試驗中進行了評估（NCT02804945；NCT03608592）。2019-nCoV感染似乎最初與Th2反應增強有關，⁴ 這可能反映了抑制明顯炎症反應的生理反應，這種臨床現象指導敗血症患者干擾素治療的最佳時機，從而提高了生存率。¹⁴ 白介素17阻斷劑可能有益於那些患有2019-nCoV感染並增加白介素17血漿濃度的患者。

在患有鉅細胞病毒感染的自體造血幹細胞移植後，抗病毒定向T細胞的分離和短期擴增已被證明是挽救生命的方法。¹⁵ 作為細胞藥物的抗2019-nCoV特異性T細胞的擴展可以幫助製備T細胞產品，以輔助治療嚴重的2019-nCoV感染的患者。

由於可避免的延誤和隨後病例數的減少，錯過了在SARS-CoV和MERS-CoV爆發高峰時評估一系列治療干預措施的幾個獨特機會，從而使有關冠狀病毒發病機理的許多問題仍未得到解答。令人失望的是，針對MERS-CoV註冊的治療試驗仍未完成。隨著2019-nCoV的傳播和發展以及死亡人數呈指數級增長，推進新的治療方法的發展對於最大限度地減少2019-nCoV感染的死亡人數至關重要。

我們聲明沒有利益衝突。AZ是由歐洲和發展中國家臨床試驗夥伴關係資助，在Horizon 2020（歐盟研究與開發框架計劃）的支持下，泛非新興和再出現感染網絡（PANDORA-ID-NET）的主要研究員。創新，並且是美國國立衛生研究院高級研究員。MM是Bill＆Melinda Gates基金會先天免疫諮詢小組的成員，他的工作由Champalimaud基金會資助。

 注:

Host-directed therapeutics: 根據Wikipedia的網頁說明，宿主定向治療，也稱為宿主靶向治療(host targeted therapeutics)，通過宿主介導的對病原體的反應起作用，而不是像傳統抗生素那樣直接作用於病原體。

它們可以改變病原體所處的局部環境，從而使其對病原體的生存和/或生長不利。通過這些療法，僅當將病原體與直接作用於病原體的傳統藥劑（例如抗生素，抗真菌藥或抗癌藥）共同提供時，才可能發生病原體殺滅（例如殺菌作用）。抗寄生蟲劑。

幾種抗病藥是針對宿主的療法，它們只是減慢了病毒的進程而不是殺死病毒。宿主靶向治療可能會限制病原體的增殖，例如具有抑菌作用。

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