巨量膳食計劃模板

 巨量膳食計劃模板

巨量膳食計劃模板(2000 kcal)

參考文獻:

1. 「國人膳食營養素參考攝取量」第八版。衛生福利部國民健康署。
https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=4248&pid=12285 

從ω 6- 和 ω3- PUFA 的角度看發炎反應及消退作用

       一般認為ω-6脂肪酸所產生的脂質介質衍生物有強烈的發炎作用，ω-3脂肪酸所產生的脂質介質衍生物的發炎作用較弱，甚至於抗發炎，可以陰陽調節，緩衝ω-6系類20碳酸的作用。因此，通常體內平衡約等量的ω-6和ω-3脂肪酸是健康的重要條件。

圖1. 正常生理發炎啟始與消退階段

一、ω6-和ω3-PUFA的代謝

1. 必需脂肪酸（ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸）

長鏈多元不飽和脂肪酸（LC  PUFA）可分為n-6 (ω-6)與n-3 (ω-3)系列，ω-6和ω-3是人體需要但是不能自巳製造，必要從食物攝取所以是必需脂肪酸（essential fatty acid）。植物來源有亞麻油酸（linoleic acid，LA）和α次亞麻油酸（α-linolenic acid，ALA）；以及動物來源有花生4烯酸（arachidonic acid，AA）和20碳5烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和22碳6烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。分別由FADS1和FADS2基因編碼Δ5和Δ6去飽和酶，n- 3和n- 6脂肪酸去飽和和延長的途徑如圖2所示。在FADS基因的遺傳變異是與降低D5D和D6D的表達和活性，從而增加了前驅物亞麻油酸（LA）和ALA，但不是他們下游脂肪酸AA，EPA和DHA的濃度。

圖2.  ω - 3和ω- 6脂肪酸 去飽和和延長的途徑。(Brayner B et al.，2018 ) 

圖3. PUFAω - 3和ω- 6代謝衍生脂質介質在急性發炎的進展和消退中的作用。(Anderson and Delgado, 2008) 

二、發炎啟始與消退階段

發炎啟始與消退階段是一場接力賽與分工

•許多脂質介質在啟動發炎反應，和隨後的消退進展中扮演的關鍵作用。

•在微生物感染或組織損傷後的第一個信號傳導事件中，釋放促炎脂質介質，如白三烯（LTs）和前列腺素（PGs），其發出一系列信號級聯，其最終目標是破壞入侵病原體和修復受損組織。

•強效趨化劑白三烯B 4 （LTB 4 ）的生物合成和釋放，促進嗜中性粒細胞（PMN）向發炎組織的募集，而前列腺素E 2和D 2 （PGE 2和PGD 2 ）進一步加速發炎過程，最終導致急性發炎。

•急性發炎若是持續在很長一段時間內，這會導致慢性發炎的破壞性病症，這可能導致廣泛疾病的發病機理，這可歸因於消退失敗。

•消退(Resolution)被認為是一個與抗炎過程不同的過程。

•除了用作停止和降低嗜中性粒細胞浸潤到發炎組織的激動劑外，促消退分子還促進凋亡細胞，以及發炎位點中的巨噬細胞的微生物的攝取和清除，以及刺激粘膜上皮細胞的抗菌活性。

•發炎的消退伴隨著主要在滲出物中的介體中的主動開關。最初產生的介質，如經典的前列腺素和白三烯，可以激活和擴大發炎的主要症狀。接下來，前列腺素E 2和前列腺素D 2，通過關鍵酶在產生具有抗炎和促消退活性的介質，例如脂氧素，resolvins和保護素中逐漸誘導。

•這些內源性促消退分子家族不是免疫抑制性的，而是通過激活促進體內平衡的特定機制來消退功能。通常，促消退分子通過多因子組織水平的機制刺激，並加速消退。

圖4. 急性炎症的決策途徑：消退或慢性發炎的作用和內源性化學介質。(Serhan et al., 2008) 

發炎啟始與消退階段是一場接力賽與分工

•特殊的脂氧素和resolvin和protectin家族成員是有效的刺激，有選擇性地阻止嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤;刺激單核細胞的非發炎性募集（即，沒有製備促炎介質）;激活巨噬細胞對微生物和凋亡細胞的吞噬作用;增加吞噬細胞的淋巴清除;並刺激抗微生物防禦機制的表達。

•這些消退相關介質的生物合成，在脂質介導物類別轉換期間開始，其中急性發炎的典型發起者，前列腺素和白三烯（LT）轉換為產生特殊的促消退介質（SPMs）。

•消退的關鍵組織學特徵，是來自局部發炎部位的嗜中性粒細胞的喪失。這是一個程序化的過程，通過減少嗜中性粒細胞滲入滲出液，增加單核細胞募集，刺激巨噬細胞(清理戰場)攝取凋亡的嗜中性粒細胞，以及促進吞噬細胞通過淋巴管去除，而被積極調節。

圖5. 發炎反應和消退時間過程：促消退脂質介質的作用。(Serhan and Petasis, 2011)

急性發炎的結局 – 消退，慢性和纖維化 

可能受多種因素影響，如傷害的性質和強度，損傷的位置和宿主的過度反應，這是廣泛控制的由遺傳和營養元素。

•從發炎恢復到正常的體內平衡（完全消退）是一種在組織水平上積極調控的計劃，造就了窒息。特定的前列腺素（PGE 2和PGD 2 ）和白三烯B 4參與急性發炎的引發和擴增。

•例如，PGE 2和PGD 2都刺激將花生四烯酸衍生的脂質，從LTB 4產生轉換為脂氧素A 4產生，然後，例如轉換脂質介體家族，以產生抗炎和促消退脂質介質，例如作為E系列和D系列resolvins和protectins。

•或者，慢性發炎可由過度和/或未消退的發炎反應引起，並可導致慢性病症。花生四烯酸衍生的脂質介質，如促炎前列腺素和白三烯可以放大該過程。

•當炎性損傷導致大量組織破壞時發生纖維化，發生結締組織替代，並導致組織功能喪失。

圖6. 脂質介質在滲出細胞運輸中急性發炎消退的生物合成。(Serhan et al., 2014) 

AA扮演雙重角色

•儘管AA在發炎的發生和發展中起著中心作用，但AA還涉及抗炎和促消退脂質介質的生物合成。

•最突出的是脂氧素5,11（LXA 4和LXB 4 ），它們通過5-LO和12-LOX與LTA 4作為中間體的順序作用，通過跨細胞生物合成在很大程度上在人體內形成，或者15-LOX引發的與帶有5-LOX的細胞的相互作用。

•

PGE 2和PGD 2可以將人嗜中性粒細胞從白三烯表型轉換成脂氧素和消退。

  

三、FADS1在平衡促炎與促消退作用

圖7. Δ-5脂肪酸去飽和酶FADS1通過平衡促炎和促消退脂類介質影響代謝性疾病。(Gromovsky AD et al.，2018) 

有趣的是EPA會回饋抑制FADS1微妙機制。

四、胰島素抗炎作用

胰島素本質是抗發炎的，胰島素激活Δ-5脂肪酸去飽和酶FADS1

•Rimoldi等人(2001)研究顯示胰島素通過cAMP依賴性機制刺激肝細胞中D5D和D6D基因的表達。

•Tanaka 等人(2009)研究指出FADS1附近的單核苷酸多態性（SNP）與EDA（二十二碳二烯酸，20：2 n -6），EPA和ARA 的血漿濃度顯著相關。

•Sjögren等人(2008)研究顯示脂肪組織中脂質代謝基因的改變最為明顯，其中FADS1的下調與胰島素抵抗有關。

•Warensjö等人(2009)研究顯示健康人類60歲男性磷脂中D5D與肥胖和胰島素抵抗呈負相關，而D6D指數呈正相關。

•Elbein等人(2011)研究顯示對胰島素抵抗者和胰島素敏感者的微陣列分析表明，FADS1在胰島素抵抗者的脂肪和肌肉中均受到差異調節。

•Kröger等人(2012)研究結果表明D5D活性與糖尿病發病率之間存在明顯的反比關係。

•Arbo 等人(2011)研究證明THP-1單核細胞在以時間和劑量依賴性方式誘導SCD，FADS1和FADS2的表達中具有胰島素反應性。

圖8. 胰島素通過代謝和合成途徑在抗炎和細胞存活中發揮作用。(Kaur and Choudhury，‎2019)  

(1) 胰島素通過代謝和合成途徑在抗炎和細胞存活中發揮作用。 

(2) 葡萄糖和脂肪的代謝分別導致TNF-α和NFk-β的激活，從而使發炎信號失活。

通過這種信號，它有助於細胞存活和蛋白質合成。

(3) 此外，除抗炎反應外，胰島素還可以激活Akt途徑並增加eNOS，MMP，mTOR的表達， 從而導致血管生成。 

(4) 胰島素還可以通過MEK，ERK途徑（如葡萄糖攝取途徑）降低NFkβP50 / P65的表達。

1型糖尿病主要是β胰島細胞損壞造成胰島素不足或缺乏，二型糖尿病主要是胰島素阻抗，因此，可能長期促炎和促消退脂類介質不足，過多或不平衡，使得發炎的消退階段失敗而造成胰島素阻抗，當胰島素阻抗持續加劇時，持續的血糖高居不下發展成糖尿病或代謝症候群等相關疾病。

五、 ω 6- 和 ω3在健康的影響

飲食均衡

圖9. ω3/ω6 : Impact on Health

六、參考文獻:
1. Brayner B, Kaur G, Keske MA, Livingstone KM. FADS Polymorphism, Omega-3 Fatty Acids and Diabetes Risk: A Systematic Review. Nutrients. 2018;10(6):758. Published 2018 Jun 13. doi:10.3390/nu10060758  

•22. Anderson P, Delgado M. Endogenous anti-inflammatory neuropeptides and pro-resolving lipid mediators: a new therapeutic approach for immune disorders. J Cell Mol Med. 2008;12(5B):1830–1847. doi:10.1111/j.1582-4934.2008.00387.x

•3.3. Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008;8(5):349–361. doi:10.1038/nri2294

•4. Serhan CN, Petasis NA. Resolvins and protectins in inflammation resolution. Chem Rev. 2011;111(10):5922–5943. doi:10.1021/cr100396c

•5. Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD. Lipid mediators in the resolution of inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;7(2):a016311. Published 2014 Oct 30. doi:10.1101/cshperspect.a016311

•6. Gromovsky AD, Schugar RC, Brown AL, et al. Δ-5 Fatty Acid Desaturase FADS1 Impacts Metabolic Disease by Balancing Proinflammatory and Proresolving Lipid Mediators. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(1):218–231. doi:10.1161/ATVBAHA.117.309660

•7. Rimoldi OJ, Finarelli GS, Brenner RR. Effects of diabetes and insulin on hepatic delta6 desaturase gene expression. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 283: 323–326. 10.1006/bbrc.2001.4785

•8. Tanaka T, Shen J, Abecasis GR, et al. Genome-wide association study of plasma polyunsaturated fatty acids in the InCHIANTI Study. PLoS Genet. 2009;5(1):e1000338. doi:10.1371/journal.pgen.1000338

•9. Sjögren P, Sierra-Johnson J, Gertow K, et al. Fatty acid desaturases in human adipose tissue: relationships between gene expression, desaturation indexes and insulin resistance. Diabetologia. 2008 Feb;51(2):328-35. Epub 2007 Nov 20.

•10. Warensjö E, Rosell M, Hellenius ML, Vessby B, De Faire U, Risérus U. Associations between estimated fatty acid desaturase activities in serum lipids and adipose tissue in humans: links to obesity and insulin resistance. Lipids Health Dis. 2009;8:37. Published 2009 Aug 27. doi:10.1186/1476-511X-8-37

•11. Elbein SC, Kern PA, Rasouli N, Yao-Borengasser A, Sharma NK, Das SK. Global gene expression profiles of subcutaneous adipose and muscle from glucose-tolerant, insulin-sensitive, and insulin-resistant individuals matched for BMI. Diabetes. 2011;60(3):1019–1029. doi:10.2337/db10-1270

•12. Kroger J, Schulze MB. Recent insights into the relation of Delta5 desaturase and Delta6 desaturase activity to the development of type 2 diabetes. Current opinion in lipidology. 2012;23(1):4–10. pmid:22123669.

•13. Arbo I, Halle C, Malik D, et al., Scand J Clin Lab Invest.  2011 Jul;71(4):330-9. doi: 10.3109/00365513.2011.566350. Epub 2011 Mar 17.

慢性痛覺敏化

       常常有許多婦女做些家事、工作，就腰痠背痛，全身不舒服，去醫院看病、驗血、X光檢查卻正常，因而常被誤解為「公主病」。醫師提醒，這可能是纖維肌痛症(Fibromyalgia)，其原因不明，慢性疼痛、疲勞、失眠是主要症狀，須對症下藥，才能解決問題。

                      圖1. 纖維肌痛症(FM) : 一種放大的疼痛反應 (資料來自: 參考文獻1)
        有害刺激可以使神經系統對隨後的刺激作出反應。右側曲線表示正常的疼痛反應與刺激強度的關係，即使強烈的刺激也不會引起疼痛。但是，外傷會導致曲線向左移動。然後，有害刺激變得更加疼痛（痛覺過敏(hyperalgesia）），通常無痛刺激會伴隨疼痛（異常性疼痛(allodynia)）。
allodynia (痛覺超敏)觸摸痛 - 輕輕碰到也會感覺到疼痛。
hyperalgesia (痛覺過敏)痛覺敏感 - 比較輕的痛覺刺激卻會感覺非常明顯疼痛。

                               圖2. 纖維肌痛症的9個可能成因 (資料來自: 參考文獻2)
        纖維肌痛症的病人由於神經傳導物質的失衡，導致神經系統過度放電，使得痛覺被異常放大。其他如家族遺傳、睡眠障礙、身體與心理壓力等因素也可能增加纖維肌痛症發生。

                     圖3. 痠痛是怎麼一回事？酸的致痛與止痛訊息 (資料來自: 參考文獻3)
        當肌肉酸化時，酸可激活俱有ASIC3 或TRPV1的痛覺神經，造成疼痛過敏化與神經可塑性變化;同時亦激活俱有“酸止痛”能力的神經釋放物質P，以抑制疼痛。
        神經可塑性改變包括神經營養因子（例如BDNF）水平降低，樹突萎縮，神經發生和突觸形成減少以及神經膠質細胞功能障礙。神經可塑性受損進一步導致神經化學失衡。

                     圖4. 骨骼肌間質pH降低和細胞葡萄糖代謝受損 (資料來自: 參考文獻4)
        過多的葡萄糖/肝糖利用率和有氧代謝障礙會導致通過糖酵解途徑產生乳酸。此外，隨著組織液中pH的降低，胰島素與其受體的結合親和力降低。這導致經由葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）抑制胰島素信號傳導活性和葡萄糖攝取。
        因此，低的組織液pH值會降低骨骼肌細胞中胰島素對其受體的親和力，從而導致胰島素阻抗和高血糖症。IR，胰島素受體；IRS，胰島素受體受質；PI3K，磷酸肌醇-3-激酶；AS160，160 kDa的Akt受質；MCT，單羧酸鹽轉運蛋白；NHE，Na + / H+交換子。

                          圖5. 中樞神經系統神經遞質影響疼痛 (資料來自: 參考文獻5)
        通常促進（左側）或抑制（右側）中樞神經系統（CNS）疼痛傳遞的神經遞質系統。 箭頭表示患有纖維肌痛（FM）的個體的中樞神經系統中這些神經遞質的水平，方框表示已證明對FM有效，可能部分通過這些神經遞質起作用的藥物。

  圖6. 反覆和間歇性噪音壓力（RISS）誘導的慢性痛覺敏化機制示意圖 (資料來自: 參考文獻6)
        研究證實長期壓力將造成身體慢性疼痛。RISS會引起過度的氧化應激和脂質氧化，從而導致通過血小板活化因子乙醯水解酶（PAF-AH）催化或ox-PCs自發脫醯，而產生溶血磷脂醯膽鹼（LPC）16：0。
        因此，LPC16：0通過激活肌肉組織中的酸敏感離子通道3（ASIC3）引起傷害性反應，並引起慢性痛覺過敏。通過減少LPC生成，PAF-AH抑制劑可能因此在與壓力有關的疼痛疾病（如纖維肌痛）中有益。

                                  圖7. 睡眠三原力相互作用 (資料來自: 參考文獻7)
生活習慣的重要性
        代謝症候群即是生活習慣病，可經由(1)均衡飲食、(2)規律運動及(3)改善習慣來增進身體健康。
        隨著時代的演變，生活習慣改變而身體無法適應，讓以往可能在中老年人身上出現的疾病，也出現在年輕人身上。
        而晝夜節律 --睡眠 -- 壓力 三者息息相關。
        一個人的晝夜節律被打亂時，它與長期的負面健康結果相關，包括肥胖。

參考文獻:
1. Gottschalk A and Smith DS. 2001; Am Fam Physician. 63:1979-1986.
2. 纖維肌痛症是怎麼造成的。台灣纖維肌痛症顧問委員會共同編著(纖維肌痛症衛教網)
https://www.pfizer.com.tw/mediacalinfo/2010/27/page03.html
3. 陳志成。【專欄】痠痛是怎麼一回事？。漫步科研, 生命科學, 科普專欄。中研院訊網頁(2018年9月27日)
https://newsletter.sinica.edu.tw/%E7%97%A0%E7%97%9B%E6%98%AF%E6%80%8E%E9%BA%BC%E4%B8%80%E5%9B%9E%E4%BA%8B%EF%BC%9F/ https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-018-0486-5
4. Aoi, W., Zou, X., Xiao, J., & Marunaka, Y. (2019). Body Fluid pH Balance in Metabolic Health and Possible Benefits of Dietary Alkaline Foods. https://www.atlantis-press.com/journals/efood/125918568/view
5. Harte, Steven E.; Harris, Richard E.; Clauw, Daniel J. (2018). "The neurobiology of central sensitization." Journal of Applied Biobehavioral Research 23(2): n/a-n/a.
6. Hung CH, Lee CH, Tsai MH, Chen CH, Lin HF, Hsu CY, Lai CL, Chen CC. Activation of acid-sensing ion channel 3 by lysophosphatidylcholine 16:0 mediates psychological stress-induced fibromyalgia-like pain. Ann Rheum Dis. 2020 Sep 9:annrheumdis-2020-218329. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218329. Epub ahead of print. PMID: 32907805.
7. 吳奇霖。失眠與睡眠 – 我們為什麼會想睡覺？2018年5月5日。 https://www.careonline.com.tw/2018/05/sleep.html?fbclid=IwAR0Y9fbJsfLuwSMxi6prGgrwdbTUUJDrGeZo8FtFviuqr_O1Hk_ZKYk6wl8

延伸閱讀:

1. 長期睡眠被剝奪的人群體重增加，胰島素敏感性降低

2. 胰島素阻抗的機制：對肥胖，脂肪營養不良和2型糖尿病的影響 - 舒曼（Shulman）觀點

3. 胰島素阻抗是認知障礙風險增加的關鍵 

4. 調整飲食對阿爾茨海默症(AD)的關鍵