ROS和Mitohormesis

    粒線體激效由從線粒體呼吸具體衍生的氧化應激驅動已被稱為“mitohormesis”(線粒體激效)。首先提出作為醫學假說，支持實驗證據已經在多個模型系統中提供。

    在人類中，通過添加抗氧化劑阻斷氧化應激，維生素C，維生素E和/或乙醯半胱氨酸不僅降低了運動對胰島素敏感性的有益效果，而且還會增加長期的氧化損傷和過度勞累的肌肉的癒合受損。

    越來越多的證據表明，由超氧化物，過氧化氫和多種其他組成的活性氧（ROS）不僅會引起氧化應激，而且可以作為通過預防或延緩許多慢性疾病促進健康的信號分子，最終延長使用壽命。雖然高水平的ROS被普遍接受以引起細胞損傷和促進老化，但是這些低水平可能通過誘導適應性反應來改善系統防禦機制。

一、2003 Large effects from small exposures. I. Mechanisms for endocrine disrupting chemicals with estrogenic activity.

Scientific progress understanding low dose effects of endocrine disrupting compounds.

圖1、（改編自Welshons 等人）顯示了在廣泛的暴露水平下，MCF-7細胞對雌二醇的增殖反應，從最左邊的每千瓦的部分到最右邊的百萬分之一。反應顯示為對照組中看到的增殖百分比。注意，X軸是對數的。

二、2012  NRF2 and the Phase II Response in Acute Stress Resistance Induced by Dietary Restriction

    飲食攝入，類似於藥物、輻射和運動，顯示一個多相劑量反應（圖2）。營養不良的慢性進食導致生殖能力惡化，惡病質，免疫抑制甚至死亡（圖2，i到ii），而超過營養導致增加胰島素阻抗，炎症和高血壓以及發病率和死亡率增加糖尿病，心肺疾病和癌症（圖2，iii至iv）。對於這些端點，在DR觀察到相反的生物學效應，這裡定義為營養不良（第ii點）之間的食物攝入水平和維持體重所需的水平明顯低於通過飼養實現的設定點（點iii）。

圖2、 營養攝入量的激效劑量反應飲食攝入顯示多相劑量反應。

圖3、 由II相反應DR模型刺激的II相抗氧化和解毒反應，其中GSH和NADPH作為輔因子保持細胞環境減少並除去有毒的異生物和代謝物。第二階段由DR和/或DR模擬物上調的響應效應器以綠色顯示。預氧化劑和毒性分子以紅色顯示。

圖4、 DR和DR模擬物激活NRF2 減少食物攝入（DR），禁食或使用DR模擬物刺激各種細胞和內分泌反應，最終導致NRF2激活和II期抗氧化和解毒基因的轉錄。在細胞內部，通過抑制mTOR和eIF2α，抑制生長促進信號以及mRNA依賴於mRNA轉化成蛋白質，而刺激NRF2的IRES帽依賴性轉譯。脂肪酸的線粒體氧化增加，導致少量的ROS產生。該ROS和/或I期代謝的DR模擬物（異生物）能夠在KEAP1上氧化半胱氨酸殘基並隨後釋放和激活NRF2。

三、2013 Forever young : SIRT3 a shield against mitochondrial meltdown, aging, and neurodegeneration

    由SIRT3活性引起的ROS降低可能會降低DNA損傷，從而降低PARP1介導的NAD ⁺消耗。

圖5、激效反應曲線 。 在激效區內，輕度或中度劑量的ROS，卡路里限制和運動可以通過調節應激反應基因如Sirt3的轉錄來增加抗逆性和促進細胞存活。 或者，高水平的細胞應激可導致導致細胞死亡的破壞性作用。 NOEL，無觀察效果水平; CR，卡路里限制;ROS，活性氧。

四、2014 Mitohormesis: Promoting Health and Lifespan by Increased Levels of Reactive Oxygen Species (ROS)

圖6、粒線體激效（Mitohormesis）。雖然老化的自由基理論表明ROS和氧化應激增加之間的線性劑量反應關係，另一方面是死亡率事件（紅色曲線），但是粒線體激效的概念表明非線性劑量反應低劑量的ROS暴露降低死亡率的關係，而較高劑量的促進死亡率。

五、2015 Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment

    NMDR可以由許多分子機制產生，例如由它們的親和力，受體脫敏，由劑量增加的負反饋或劑量依賴性代謝調節引起的多種受體誘導的相反作用。

    開發了一個逐步決策樹，作為對文獻中觀察到的NMDR關係進行分析的標準化工具，最終目標是將這些結果用於風險評估目的。