ROS和Mitohormesis

粒線體激效 (Mitohormesis) 與非單調劑量反應關係

研究深入探討了「粒線體激效」（Mitohormesis）這一概念，以及其與活性氧（ROS）和非單調劑量反應關係的關聯。以下是這些概念的總結與闡述：

粒線體激效 (Mitohormesis)

粒線體激效是一種醫學假說，指由粒線體呼吸作用特異性衍生的氧化應激所驅動的效應。最初作為醫學假說提出，現已在多個模型系統中獲得實驗證據支持。

核心思想是：

• 低劑量ROS的益處：雖然高水準的活性氧（ROS）普遍被認為會引起細胞損傷並加速老化，但低水準的ROS可能通過誘導適應性反應來改善系統防禦機制，從而預防或延緩許多慢性疾病，最終延長壽命。

• 運動與抗氧化劑：在人類研究中，透過添加維生素C、維生素E和/或乙醯半胱氨酸等抗氧化劑來阻斷氧化應激，不僅降低了運動對胰島素敏感性的有益效果，還會增加長期氧化損傷並損害過度勞累肌肉的癒合。這表明適度的氧化應激對於生理適應性反應是必要的。

非單調劑量反應關係 (Non-monotonic Dose-Response Relationships, NMDR)

傳統的毒理學認為，劑量越高，反應越強（單調關係）。然而，研究強調了「非單調劑量反應關係」的存在，這在粒線體激效和內分泌干擾物中尤為顯著。

一、內分泌干擾物 (2003年研究) Large effects from small exposures. I. Mechanisms for endocrine disrupting chemicals with estrogenic activity.

• 小劑量的大影響：研究指出，內分泌干擾物在廣泛的暴露水準下，特別是在非常低的劑量下，可能產生顯著的生物學效應。
• MCF-7細胞對雌二醇的增殖反應：圖1（改編自Welshons等人）展示了MCF-7細胞對雌二醇的增殖反應在廣泛的暴露水準下呈現非單調性，即在低劑量時可能達到最大反應，而在更高劑量時反應可能下降。這與傳統的劑量反應曲線不同。
• 機制：NMDR可以由多種分子機制產生，例如受體的親和力差異、受體脫敏、劑量增加引起的負反饋，或劑量依賴性代謝調節引起的多種受體誘導的相反作用。

Scientific progress understanding low dose effects of endocrine disrupting compounds.

圖1、（改編自Welshons 等人）顯示了在廣泛的暴露水準下，MCF-7細胞對雌二醇的增殖反應，從最左邊的每千瓦的部分到最右邊的百萬分之一。反應顯示為對照組中看到的增殖百分比。注意，X軸是對數的。

二、飲食攝入的激效劑量反應 (2012年研究)  NRF2 and the Phase II Response in Acute Stress Resistance Induced by Dietary Restriction

•     多相劑量反應：飲食攝入，類似於藥物、輻射和運動，顯示出多相劑量反應（圖2）。

• • 營養不良：長期營養不良導致生殖能力惡化、惡病質、免疫抑制甚至死亡。

  • 營養過剩：營養過剩導致胰島素抵抗增加、炎症和高血壓，以及糖尿病、心肺疾病和癌症的發病率和死亡率增加。

  • 飲食限制 (DR)：在營養不良和維持體重所需水平之間（明顯低於通過飼養實現的設定點）的食物攝入水平，觀察到相反的生物學效應，即對健康有益。

• NRF2激活：飲食限制（DR）和DR模擬物能夠刺激各種細胞和內分泌反應，最終導致NRF2激活和II期抗氧化和解毒基因的轉錄（圖3和圖4）。這包括抑制生長促進信號，刺激NRF2的IRES帽依賴性轉譯，以及增加脂肪酸的粒線體氧化，從而產生少量的ROS，進而激活NRF2。

圖2、 營養攝入量的激效劑量反應飲食攝入顯示多相劑量反應。

圖3、 由II相反應DR模型刺激的II相抗氧化和解毒反應，其中GSH和NADPH作為輔因子保持細胞環境減少並除去有毒的異生物和代謝物。第二階段由DR和/或DR模擬物上調的響應效應器以綠色顯示。預氧化劑和毒性分子以紅色顯示。

圖4、 DR和DR模擬物激活NRF2 減少食物攝入（DR），禁食或使用DR模擬物刺激各種細胞和內分泌反應，最終導致NRF2激活和II期抗氧化和解毒基因的轉錄。在細胞內部，通過抑制mTOR和eIF2α，抑制生長促進信號以及mRNA依賴於mRNA轉化成蛋白質，而刺激NRF2的IRES帽依賴性轉譯。脂肪酸的線粒體氧化增加，導致少量的ROS產生。該ROS和/或I期代謝的DR模擬物（異生物）能夠在KEAP1上氧化半胱氨酸殘基並隨後釋放和激活NRF2。

三、SIRT3與粒線體激效 (2013年研究) Forever young : SIRT3 a shield against mitochondrial meltdown, aging, and neurodegeneration

•     SIRT3的保護作用：SIRT3活性引起的ROS降低可能會減少DNA損傷，從而降低PARP1介導的NAD+消耗。
• 激效反應曲線：圖5展示了激效反應曲線。在激效區內，輕度或中度劑量的ROS、卡路里限制和運動可以通過調節應激反應基因（如Sirt3）的轉錄來增加抗逆性和促進細胞存活。相反，高水準的細胞應激可能導致破壞性作用，進而導致細胞死亡。

圖5、激效反應曲線 。 在激效區內，輕度或中度劑量的ROS，卡路里限制和運動可以通過調節應激反應基因如Sirt3的轉錄來增加抗逆性和促進細胞存活。 或者，高水準的細胞應激可導致導致細胞死亡的破壞性作用。 NOEL，無觀察效果水準; CR，卡路里限制;ROS，活性氧。

四、粒線體激效與壽命延長 (2014年研究) Mitohormesis: Promoting Health and Lifespan by Increased Levels of Reactive Oxygen Species (ROS)

• 非線性劑量反應：圖6闡明了粒線體激效的概念，表明ROS暴露與死亡率之間存在非線性劑量反應關係。低劑量的ROS暴露可以降低死亡率，而較高劑量的ROS則會促進死亡率。這與傳統的自由基老化理論（認為ROS和氧化應激增加與死亡率之間存在線性關係）形成對比。

圖6、粒線體激效（Mitohormesis）。雖然老化的自由基理論表明ROS和氧化應激增加之間的線性劑量反應關係，另一方面是死亡率事件（紅色曲線），但是粒線體激效的概念表明非線性劑量反應低劑量的ROS暴露降低死亡率的關係，而較高劑量的促進死亡率。

五、 NMDR評估方法 (2015年研究) Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment

• 標準化工具：研究開發了一個逐步判定樹，作為分析文獻中觀察到的NMDR關係的標準化工具，旨在將這些結果用於風險評估目的。

總體而言，這些研究強調了生物系統對壓力的複雜反應，其中適度的壓力（如低劑量ROS、飲食限制、運動）可以觸發適應性機制，從而促進健康和延長壽命，而過高或過低的壓力則可能產生負面影響。這種非單調性對於理解生物學效應和制定相關策略至關重要。