抗氧化劑與Nrf2

    Nrf2 - Keap1 信號途徑是最重要的一個細胞的防禦和生存途徑。

    Nrf2可通過增加一些細胞保護基因的表達保護細胞和組織免受各種毒物和致癌物。
    正如Nrf2保護正常細胞，Nrf2也可以保護癌細胞免受化療劑和促進癌症的發展。
    在許多類型的癌症Nrf2是異常積累，其表達與患者預後不良相關聯。此外，Nrf2表達是耐藥性的過程中所誘導的。

    增加Nrf2活性的化合物被測試－－－>疾病預防（對健康者），而Nrf2抑制劑開發作為－－－>輔助治療來強化療藥物的功效（對患者）。

一、2009 Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans

Fig 1. Mitohormesis links physical exercise and subsequent formation of reactive oxygen species

二、2011 Ascorbic acid partly antagonizes resveratrol mediated heme oxygenase-1 but not paraoxonase-1 induction in cultured hepatocytes —Role of the redox-regulated transcription factor Nrf2

結果

    證明白藜蘆醇在培養的肝細胞中誘導抗氧化酶血紅素加氧酶-1和對氧磷酶-1。

    白藜蘆醇引起的血紅素加氧酶-1伴隨著Nrf2反式激活的增加。

    白藜蘆醇介導的Nrf2反式激活以及血紅素加氧酶-1誘導部分被1000μmol/ l抗壞血酸拮抗。

結論

    不同於血紅素加氧酶-1（其受Nrf2高度調節）對氧磷酶-1（其啟動子中表現出更少的ARE / Nrf2結合位點），白藜蘆醇的誘導不被抗壞血酸抵消。

    將白藜蘆醇添加到細胞培養基中產生相對低水平的過氧化氫，其可以是Nrf2依賴性基因表達的正激素氧化還原信號，從而驅動血紅素加氧酶-1誘導。

    然而，高濃度的抗壞血酸歧管增加細胞培養基中的過氧化氫產生，這可能是應激信號從而破壞Nrf2信號途徑。

Fig 2. Potential molecular mechanisms by which resveratrol and ascorbic acid may affect Nrf2 signalling.

三、2013 360) 転写因子Nrf2を阻害するとがん細胞は死にやすくなる

Fig 3. Keap1-Nrf2系統在抗氧化應激和有害物質的防禦機制中起重要作用。

四、2014 Unraveling the Truth About Antioxidants: Mitohormesis explains ROS-induced health benefits

https://goo.gl/vrbpJB

Fig 4. A complex molecular role for ROS in promoting health and lifespan.

五、2014 Dietary regulation of Keap1/Nrf2/ARE pathway: focus on plant-derived compounds and trace minerals

( nutrients-06-03777 )

Fig 5. 富含植物化學物質飲食增加氧化壓力抗性並防止發炎。

六、2016 Sulforaphane and Other Nutrigenomic Nrf2 Activators Can the Clinician’s Expectation Be Matched by the Reality

    與廣泛使用的植物化學添加劑如薑黃素，水飛薊素和白藜蘆醇相比，蘿蔔硫素更有效地激活Nrf2以誘導一系列細胞保護基因的表達。

    II期酶由Nrf2誘導，因此是本討論的組成部分。為了安全有效地解毒，毒素理想地經歷相對緩慢的I期反應，隨後是更快速的II期;

因此，對於最佳的細胞解毒環境，II期反應應以防止I期中間產物積累的速率。

    臨床意義是發現II期酶具有相對較長的半衰期，因此這些蛋白質的上調表達可以保留數天。

    維生素D受體（VDR）是由蘿蔔硫素誘導的Nrf2靶基因可能具有營養意義; 維生素D又可增加Nrf2的表達。

七、2016 Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription

證據表明，在炎症條件下，Nrf2是招募到的促炎細胞因子基因調控區在ARE無關的方式，並通過與致炎轉錄因子活性干擾不失CBP和調解員抑制其轉錄。

另一種可能是，Nrf2間接招募作用在反式形成於炎性細胞因子基因的附近的轉錄因子複合轉錄抑制抑制促炎細胞因子的基因的轉錄。

強烈支持Nrf2誘導劑的處理效果取決於，至少部分，對IL-6和IL-1誘導Nrf2介導的抑制。提高該Nrf2誘導物是適用於其他自身免疫性疾病的可能性。

Fig 6. Nrf2 による炎症性サイトカイン遺伝子の抑制

七、2017 The role of quercetin and vitamin C in Nrf2-dependent oxidative stress production in breast cancer cells

維生素C（VC）和槲皮素（Q）的細胞毒性（50％抑制濃度）分別為271.6-480.1和155.1-232.9μM。另外，用VC和Q處理乳腺癌細胞後，Nrf2 mRNA和蛋白水平的表達顯著降低（P = 0.024）。

用VC和Q處理後，MDA-MB 231細胞的核/胞質Nrf2比例降低了1.7倍，MDA-MB468細胞減少了2倍，MCF-7細胞中為1.4倍，A549細胞為1.2倍。

VC和Q的順序治療以劑量依賴的方式降低ROS的內源性產生（P = 0.027）。

    靶向Nrf2可能是誘導氧化應激的有希望的策略，這反過來又是潛在的有效的腫瘤細胞敏化方法。

    此外，Nrf2可能是化療方案中抑制的決定因素。

    用VC和Q對腫瘤細胞進行連續治療可以降低Nrf2在mRNA和蛋白水平的表達。

    因此，為了在癌症患者中獲得最佳的治療結果，需要進一步的研究來確定抗體佐劑在體內和人體中的功效和安全性，以建立其在癌症治療中的應用的循證指南。