ROS和Mitohormesis

    粒線體激效由從線粒體呼吸具體衍生的氧化應激驅動已被稱為“mitohormesis”(線粒體激效)。首先提出作為醫學假說，支持實驗證據已經在多個模型系統中提供。

    在人類中，通過添加抗氧化劑阻斷氧化應激，維生素C，維生素E和/或乙醯半胱氨酸不僅降低了運動對胰島素敏感性的有益效果，而且還會增加長期的氧化損傷和過度勞累的肌肉的癒合受損。

    越來越多的證據表明，由超氧化物，過氧化氫和多種其他組成的活性氧（ROS）不僅會引起氧化應激，而且可以作為通過預防或延緩許多慢性疾病促進健康的信號分子，最終延長使用壽命。雖然高水平的ROS被普遍接受以引起細胞損傷和促進老化，但是這些低水平可能通過誘導適應性反應來改善系統防禦機制。

一、2003 Large effects from small exposures. I. Mechanisms for endocrine disrupting chemicals with estrogenic activity.

Scientific progress understanding low dose effects of endocrine disrupting compounds.

圖1、（改編自Welshons 等人）顯示了在廣泛的暴露水平下，MCF-7細胞對雌二醇的增殖反應，從最左邊的每千瓦的部分到最右邊的百萬分之一。反應顯示為對照組中看到的增殖百分比。注意，X軸是對數的。

二、2012  NRF2 and the Phase II Response in Acute Stress Resistance Induced by Dietary Restriction

    飲食攝入，類似於藥物、輻射和運動，顯示一個多相劑量反應（圖2）。營養不良的慢性進食導致生殖能力惡化，惡病質，免疫抑制甚至死亡（圖2，i到ii），而超過營養導致增加胰島素阻抗，炎症和高血壓以及發病率和死亡率增加糖尿病，心肺疾病和癌症（圖2，iii至iv）。對於這些端點，在DR觀察到相反的生物學效應，這裡定義為營養不良（第ii點）之間的食物攝入水平和維持體重所需的水平明顯低於通過飼養實現的設定點（點iii）。

圖2、 營養攝入量的激效劑量反應飲食攝入顯示多相劑量反應。

圖3、 由II相反應DR模型刺激的II相抗氧化和解毒反應，其中GSH和NADPH作為輔因子保持細胞環境減少並除去有毒的異生物和代謝物。第二階段由DR和/或DR模擬物上調的響應效應器以綠色顯示。預氧化劑和毒性分子以紅色顯示。

圖4、 DR和DR模擬物激活NRF2 減少食物攝入（DR），禁食或使用DR模擬物刺激各種細胞和內分泌反應，最終導致NRF2激活和II期抗氧化和解毒基因的轉錄。在細胞內部，通過抑制mTOR和eIF2α，抑制生長促進信號以及mRNA依賴於mRNA轉化成蛋白質，而刺激NRF2的IRES帽依賴性轉譯。脂肪酸的線粒體氧化增加，導致少量的ROS產生。該ROS和/或I期代謝的DR模擬物（異生物）能夠在KEAP1上氧化半胱氨酸殘基並隨後釋放和激活NRF2。

三、2013 Forever young : SIRT3 a shield against mitochondrial meltdown, aging, and neurodegeneration

    由SIRT3活性引起的ROS降低可能會降低DNA損傷，從而降低PARP1介導的NAD ⁺消耗。

圖5、激效反應曲線 。 在激效區內，輕度或中度劑量的ROS，卡路里限制和運動可以通過調節應激反應基因如Sirt3的轉錄來增加抗逆性和促進細胞存活。 或者，高水平的細胞應激可導致導致細胞死亡的破壞性作用。 NOEL，無觀察效果水平; CR，卡路里限制;ROS，活性氧。

四、2014 Mitohormesis: Promoting Health and Lifespan by Increased Levels of Reactive Oxygen Species (ROS)

圖6、粒線體激效（Mitohormesis）。雖然老化的自由基理論表明ROS和氧化應激增加之間的線性劑量反應關係，另一方面是死亡率事件（紅色曲線），但是粒線體激效的概念表明非線性劑量反應低劑量的ROS暴露降低死亡率的關係，而較高劑量的促進死亡率。

五、2015 Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment

    NMDR可以由許多分子機制產生，例如由它們的親和力，受體脫敏，由劑量增加的負反饋或劑量依賴性代謝調節引起的多種受體誘導的相反作用。

    開發了一個逐步決策樹，作為對文獻中觀察到的NMDR關係進行分析的標準化工具，最終目標是將這些結果用於風險評估目的。

抗氧化劑與Nrf2

    Nrf2 - Keap1 信號途徑是最重要的一個細胞的防禦和生存途徑。

    Nrf2可通過增加一些細胞保護基因的表達保護細胞和組織免受各種毒物和致癌物。
    正如Nrf2保護正常細胞，Nrf2也可以保護癌細胞免受化療劑和促進癌症的發展。
    在許多類型的癌症Nrf2是異常積累，其表達與患者預後不良相關聯。此外，Nrf2表達是耐藥性的過程中所誘導的。

    增加Nrf2活性的化合物被測試－－－>疾病預防（對健康者），而Nrf2抑制劑開發作為－－－>輔助治療來強化療藥物的功效（對患者）。

一、2009 Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans

Fig 1. Mitohormesis links physical exercise and subsequent formation of reactive oxygen species

二、2011 Ascorbic acid partly antagonizes resveratrol mediated heme oxygenase-1 but not paraoxonase-1 induction in cultured hepatocytes —Role of the redox-regulated transcription factor Nrf2

結果

    證明白藜蘆醇在培養的肝細胞中誘導抗氧化酶血紅素加氧酶-1和對氧磷酶-1。

    白藜蘆醇引起的血紅素加氧酶-1伴隨著Nrf2反式激活的增加。

    白藜蘆醇介導的Nrf2反式激活以及血紅素加氧酶-1誘導部分被1000μmol/ l抗壞血酸拮抗。

結論

    不同於血紅素加氧酶-1（其受Nrf2高度調節）對氧磷酶-1（其啟動子中表現出更少的ARE / Nrf2結合位點），白藜蘆醇的誘導不被抗壞血酸抵消。

    將白藜蘆醇添加到細胞培養基中產生相對低水平的過氧化氫，其可以是Nrf2依賴性基因表達的正激素氧化還原信號，從而驅動血紅素加氧酶-1誘導。

    然而，高濃度的抗壞血酸歧管增加細胞培養基中的過氧化氫產生，這可能是應激信號從而破壞Nrf2信號途徑。

Fig 2. Potential molecular mechanisms by which resveratrol and ascorbic acid may affect Nrf2 signalling.

三、2013 360) 転写因子Nrf2を阻害するとがん細胞は死にやすくなる

Fig 3. Keap1-Nrf2系統在抗氧化應激和有害物質的防禦機制中起重要作用。

四、2014 Unraveling the Truth About Antioxidants: Mitohormesis explains ROS-induced health benefits

https://goo.gl/vrbpJB

Fig 4. A complex molecular role for ROS in promoting health and lifespan.

五、2014 Dietary regulation of Keap1/Nrf2/ARE pathway: focus on plant-derived compounds and trace minerals

( nutrients-06-03777 )

Fig 5. 富含植物化學物質飲食增加氧化壓力抗性並防止發炎。

六、2016 Sulforaphane and Other Nutrigenomic Nrf2 Activators Can the Clinician’s Expectation Be Matched by the Reality

    與廣泛使用的植物化學添加劑如薑黃素，水飛薊素和白藜蘆醇相比，蘿蔔硫素更有效地激活Nrf2以誘導一系列細胞保護基因的表達。

    II期酶由Nrf2誘導，因此是本討論的組成部分。為了安全有效地解毒，毒素理想地經歷相對緩慢的I期反應，隨後是更快速的II期;

因此，對於最佳的細胞解毒環境，II期反應應以防止I期中間產物積累的速率。

    臨床意義是發現II期酶具有相對較長的半衰期，因此這些蛋白質的上調表達可以保留數天。

    維生素D受體（VDR）是由蘿蔔硫素誘導的Nrf2靶基因可能具有營養意義; 維生素D又可增加Nrf2的表達。

七、2016 Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription

證據表明，在炎症條件下，Nrf2是招募到的促炎細胞因子基因調控區在ARE無關的方式，並通過與致炎轉錄因子活性干擾不失CBP和調解員抑制其轉錄。

另一種可能是，Nrf2間接招募作用在反式形成於炎性細胞因子基因的附近的轉錄因子複合轉錄抑制抑制促炎細胞因子的基因的轉錄。

強烈支持Nrf2誘導劑的處理效果取決於，至少部分，對IL-6和IL-1誘導Nrf2介導的抑制。提高該Nrf2誘導物是適用於其他自身免疫性疾病的可能性。

Fig 6. Nrf2 による炎症性サイトカイン遺伝子の抑制

七、2017 The role of quercetin and vitamin C in Nrf2-dependent oxidative stress production in breast cancer cells

維生素C（VC）和槲皮素（Q）的細胞毒性（50％抑制濃度）分別為271.6-480.1和155.1-232.9μM。另外，用VC和Q處理乳腺癌細胞後，Nrf2 mRNA和蛋白水平的表達顯著降低（P = 0.024）。

用VC和Q處理後，MDA-MB 231細胞的核/胞質Nrf2比例降低了1.7倍，MDA-MB468細胞減少了2倍，MCF-7細胞中為1.4倍，A549細胞為1.2倍。

VC和Q的順序治療以劑量依賴的方式降低ROS的內源性產生（P = 0.027）。

    靶向Nrf2可能是誘導氧化應激的有希望的策略，這反過來又是潛在的有效的腫瘤細胞敏化方法。

    此外，Nrf2可能是化療方案中抑制的決定因素。

    用VC和Q對腫瘤細胞進行連續治療可以降低Nrf2在mRNA和蛋白水平的表達。

    因此，為了在癌症患者中獲得最佳的治療結果，需要進一步的研究來確定抗體佐劑在體內和人體中的功效和安全性，以建立其在癌症治療中的應用的循證指南。