2025年11月11日 星期二

橙皮素(Hesperetin)：靶向長壽基因 Cisd2 的轉譯醫學里程碑

 橙皮素(Hesperetin)：長壽基因與心臟保護


橙皮素(Hesperetin)：靶向長壽基因 Cisd2 的轉譯醫學 里程碑

簡報內容

Slide 1: 封面

標題：橙皮素(Hesperetin)：靶向長壽基因 Cisd2 的轉譯醫學里程碑

副標題： 基於多體學分析的抗衰老與心臟保護新策略

核心問題：

  • 老化是全球性的負擔，藥物治療選擇有限。

  • 化療藥 Doxorubicin (小紅莓) 是救命良藥，但其心臟毒性是臨床長期未解 的難題。

Slide 2: 核心靶點：Cisd2 長壽基因的關鍵性

標題： Cisd2 基因：調控哺乳動物壽命的關鍵長壽因子

Cisd2 的重要性：

  • 基因定位： 人類 CISD2 基因位於染色體 4\q22-24，此區域被認為 與人類長壽相關。

  • 老化趨勢： Cisd2\mRNA 和蛋白質水準在小鼠自然老化過程中會下降。

  • 延壽證明： 透過基因轉殖維持高水準 Cisd2，能顯著延長小鼠壽命與 健康壽命。

  • 統計優勢： 在多項長壽基因中，Cisd2 經統計學模型驗證，是少數與 減緩老化速率（slowing aging）有明確關聯的基因之一。

Slide 3: 藥理學干預：鑑定橙皮素為 Cisd2 活化劑

標題： 首次從天然物中找到 Cisd2 靶向活化劑

活化劑的發現歷程：

  • 篩選依據： 建立 HEK293-CISD2 報導細胞株，專門篩選能增強 CISD2 轉錄表現的物質。

  • 化合物來源： 篩選自《神農本草經》記載的 60 種上品中藥材所建立的 化合物庫。

  • 鑑定結果： 橙皮素( Hesperetin，純度 > 98 %）被證實是第一個能在 體外與活體中活化 Cisd2 的小分子。

  • 安全性： 橙皮素在活體模型中，長期口服補充無可檢測的毒性。

Slide 4: 功效驗證一：延緩自然老化與「分子回春」

標題： 晚期介入的顯著效果：延長 8.7 % 壽命

老化小鼠模型數據 (21 個月齡開始給藥)：

  • 延壽效果： 橙皮素顯著延長中位壽命 2.25 個月（約 8.7m%），最長壽命 增加 4.1 個月（約 13.9 %）。

  • Cisd2 恢復： 口服補充能將老化組織（心肌、骨骼肌）的 Cisd2 蛋白水準， 恢復到與 3 個月齡年輕小鼠相仿的水準。

  • 基因回春證據： RNA 測序分析顯示，橙皮素治療使老鼠心臟和骨骼肌的 基因轉錄模式回歸到類似年輕小鼠的模式。

  • 改善代謝： 減緩年齡相關的全身能量代謝衰退（如 VO_2、EE）和全身 葡萄糖恆定失調。

Slide 5: 功效驗證二：轉譯醫學突破——心臟保護傘

標題： 「救命不傷心」：橙皮素對抗 DOX 心臟毒性

臨床痛點與解決方案：

  • 心臟毒性機制： DOX 會抑制 CISD2 的表達，破壞心肌細胞的粒線體與 鈣離子平衡，導致心功能下降。

  • 橙皮素保護： 橙皮素作為 CISD2 活化劑，能有效維持高水準 Cisd2 表現， 緩解 DOX 引起的心臟機械和電傳導功能障礙。

  • 臨床突破： 在帶瘤小鼠模型中，橙皮素顯著改善心臟功能的同時，不影響 DOX 的抗癌療效（腫瘤體積仍縮小）。

  • 人體證據： 此保護作用已在人類誘導性多能幹細胞心肌細胞 (iPSC-CMs) 模型中獲得驗證。

Slide 6: 分子機制解密：DOX 抑制 CISD2 的轉錄途徑

標題： DOX 如何「關閉」長壽基因？（上游調控）

DOX 抑制 CISD2 的分子機制：

  • 關鍵目標： DOX 抑制 CISD2 始於轉錄水準的下調。

  • 核心調控因子： DOX 會減少兩個重要轉錄因子 TAF1 和 TCF12 的表達。

  • 結合受損： TCF12 能結合到 CISD2 啟動子上，DOX 治療會顯著減少 TCF12 的結合訊號。

  • 後果： CISD2 基因轉錄被抑制，導致心肌細胞中的 CISD2 蛋白水準下降， 引發心臟毒性。

Slide 7: Trans-omics 分析：橙皮素的代謝修復網絡

標題： 橙皮素如何對抗心臟損傷？——能量與氧化還原平衡

多體學整合分析 (轉錄組 16 h  + 代謝組 72 h)：

  • DOX 造成的代謝損傷： DOX 嚴重損害心臟的能量供應網絡，包括葡萄糖、 脂肪酸和氨基酸代謝的通路。

  • 橙皮素的修復作用：

    • 能量維護： 維持代謝網絡的正常運作，確保心肌細胞的充足能量供應。

    • 抗氧化強化： 改善細胞的抗氧化能力，透過恢復五碳糖磷酸途徑 (PPP) 和穀胱甘肽抗氧化途徑 (glutathione pathway) 的功能。

  • 細胞結構保護： 橙皮素能改善 DOX 引起的粒線體超微結構缺陷、閏盤 (ICD) 結構受損，以及減少 ROS 產生。

Slide 8: 實務轉化：應用挑戰與未來展望

標題： 從果皮到臨床：橙皮素的應用挑戰與解決方案

主要挑戰：

  1. 生物可利用率低： 橙皮素主要以橙皮苷形式存在於柑橘皮中，人體 吸收率差（不到 9 %）。

  2. 活化限制： 橙皮苷需仰賴腸道益生菌轉化成活性橙皮素。

  3. 有效劑量難達成： 小鼠有效劑量換算成人約需 491 mg/60 \ kg/天， 難以僅透過日常食物攝取。

轉化機遇：

  • 技術突破： 開發新素材（如磷酸酯化橙皮素）以大幅提高水溶性與 吸收效率，解決生物可利用率問題。

  • 產品定位： 發展成安全、具功能的營養性食品或藥品。

  • 臨床應用： 作為化療病人的心臟保護輔助療法，或用於延緩一般人群 的器官衰老。

引用文獻 (References)

中文文獻 (Chinese Sources)

（依作者姓氏筆畫排序：王(4) → 台(5) → 朱(6) → 林(8) → 國(11) → 許(11) → 魏(14)）

王志豪. (2023, March 25). 「橙皮素可活化小鼠長壽基因 延緩老化」專家意見. 台灣科技媒體中心.

朱育嫻. (2025, March 4). 降血脂抗發炎吃柑橘類！川陳皮素功效有哪些？1水果 打敗檸檬 川陳皮素最高. 健康2.0.

林昀珊. (n.d.). 橘子紅了～談柑橘屬水果於中藥的應用. 中醫報導.

國立陽明交通大學公關組, 國家衛生研究院秘書處, & 長庚醫院公共事務部. (2025, October 27). 橙皮素可減輕小紅莓化療心臟毒性 救命不再傷心. 國立陽明交通大學.

許佳惠. (2025, November 3). 心臟衰退有救了！橘子皮藏「救心」成分 1吃法重啟長壽基因. 健康2.0.

台灣科技媒體中心. (2023, March 30). 「橙皮素可活化小鼠長壽基因 延緩老化」 專家意見.

魏耀揮. (2023, March 14). 「橙皮素可活化小鼠長壽基因 延緩老化」專家意見. 台灣科技媒體中心.

英文文獻 (English Sources)

（依第一作者姓氏字母順序排序）

Chou, Y. J., Yeh, C. H., Chen, C. F., Lo, C. J., Yang, J. H., Chiu, W. T., Kao, C. H., Tzeng, T. Y., Shen, Z. Q., Tung, C. Y., Lu, C. K., Cheng, M. L., Hsieh, P. C. H., Fu, S. L., & Tsai, T. F. (2025). Activation of CISD2 as a protective strategy against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Redox Biology, 86, 103840.

Valletti, D. (2025, August 28). Emerging Evidence Shows Hesperidin's Benefits in Cardiometabolic Health. Pharmacy Times.

Yeh, C. H., Shen, Z. Q., Wang, T. W., Kao, C. H., Teng, Y. C., Yeh, T. K., Lu, C. K., & Tsai, T. F. (2022). Hesperetin promotes longevity and delays aging via activation of Cisd2 in naturally aged mice. Journal of Biomedical Science, 29(1), 53.

靶向 Cisd2 長壽基因的轉譯里程碑互動程式

本報告彙整了關於柑橘類黃酮成分**橙皮素 (Hesperetin)** 如何活化 **Cisd2 長壽基因**，並在延緩衰老與器官保護上展現出突破性潛力的多體學分析。
橙皮素與Cisd2長壽基因 | 互動分析報告

靶向 Cisd2 長壽基因的轉譯里程碑

本報告彙整了關於柑橘類黃酮成分**橙皮素 (Hesperetin)** 如何活化 **Cisd2 長壽基因**，並在延緩衰老與器官保護上展現出突破性潛力的多體學分析。

藥理學活化

橙皮素是第一個被鑑定出能**在轉錄水平增強 Cisd2 基因表現**的小分子活化劑。

抗衰老功效

在自然老化小鼠中，晚期口服橙皮素能顯著**延長中位壽命 8.7%**，並使衰老組織的基因轉錄組回歸年輕狀態。

心臟保護突破

有效對抗化療藥物 (DOX) 的心臟毒性，且**不影響其抗癌療效**，具備「救命不傷心」的臨床潛力。

關鍵發現：Cisd2 基因與橙皮素

Cisd2 是調控哺乳動物壽命的關鍵基因。本節將探討其分子基礎，以及橙皮素作為活化劑的獨特性。

Cisd2：關鍵的分子閥門

Cisd2 蛋白主要定位於內質網 (ER) 和粒線體外膜 (OMM) 的交界處 (MAMs)，使其成為調節細胞內 **Ca²⁺ 穩態**和**粒線體完整性**的核心調控者。其表達水準會隨自然老化而下降。

活化機制比較

Sirtuins (SIRT)

活性依賴 **NAD⁺** 輔酶。策略集中於提升 NAD⁺ 含量。

Cisd2 (橙皮素)

透過**增強基因的轉錄表達**實現，提供非 NAD⁺ 依賴的新策略。

Gompertz 死亡率模型的統計優勢

在抗衰老研究中，「減緩老化速率」比單純「延長壽命」更具學術價值。戈珀茨模型 (Gompertz Model) 分析證實了 Cisd2 的獨特地位。

分析 30 個潛在延壽基因

2
個基因

被發現具有統計學證據能**減緩人口老化速率**。

(Cisd2 和 hMTH1)

抗衰老機制：壽命延長與分子回春

在自然老化小鼠模型中，晚期口服橙皮素（人類等效劑量 HED 約 491 mg/天）展現出全面的抗衰老效果。

1. 壽命延長數據

2. 分子回春 (DEGs)

橙皮素使老化基因表達模式回歸年輕狀態，其中 **73.6%** 被逆轉的基因集中在新陳代謝通路。

3. 功能性與組織病理改善

代謝回升

顯著減緩老化小鼠在活動期（暗期）的全身代謝率衰退，包括氧氣消耗率 (VO₂)、二氧化碳產率 (VCO₂) 和能量消耗 (EE)。

機制驗證： 透過基因敲除鼠 (Cisd2 mcKO) 證實，上述所有抗衰老效應均**高度依賴於 Cisd2 的活化**。

臨床應用：對抗化療心臟毒性 (DOX)

橙皮素活化 Cisd2 的策略，已成功轉譯應用於解決臨床上多柔比星 (DOX) 引起的心臟毒性難題。

DOX 毒性機制 vs 橙皮素解方

路徑 1：單獨使用 DOX (化療)

❌ DOX → 抑制轉錄因子 (TAF1, TCF12)

↓

❌ CISD2 啟動子結合受損 (轉錄下降)

↓

❌ 心肌細胞 (粒線體功能障礙, Ca²⁺ 失衡)

路徑 2：DOX + 橙皮素 (輔助治療)

❌ DOX + ✅ 橙皮素

↓

✅ CISD2 轉錄水平被橙皮素**逆轉並維持**

↓

✅ 心肌細胞受保護 (多體學網絡修復)

關鍵優勢：「救心不傷癌」

與現有藥物 (Dexrazoxane) 不同，橙皮素在保護心臟的同時，**不影響 DOX 的抗癌療效**。

實務轉化與中西醫印證

將實驗室數據轉化為臨床應用，需克服生物利用率的挑戰，並可從中醫傳統智慧中找到印證。

1. 實務挑戰：生物可利用率

問題：吸收屏障

天然橙皮苷 (Hesperidin) 口服生物可利用率**極差 (<9 p="">

等效劑量約需飲用 5.5 至 10 公升橙汁，不切實際。

解方：前驅藥物概念

開發**「磷酸酯化橙皮素」**，將水溶性提高 **10 萬倍**以上。

體內吸收效率提升達 +608%

2. 中西醫印證

中醫概念 現代分子藥理學詮釋
健脾和胃 優化身體處理和運化營養物質的效率（改善葡萄糖/脂質代謝），與中醫「脾主運化」概念一致。
理氣疏肝 活化 Cisd2 確保細胞能量 (ATP) 供應，保障生命系統流動與穩定，為中醫「氣」的運行提供分子解釋。

橙皮素 (Hesperetin) 靶向 Cisd2 長壽基因互動分析報告

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