2022年11月6日 星期日

從ω 6- 和 ω3- PUFA 的角度看發炎反應及消退作用


       一般認為ω-6脂肪酸所產生的脂質介質衍生物有強烈的發炎作用,ω-3脂肪酸所產生的脂質介質衍生物的發炎作用較弱,甚至於抗發炎,可以陰陽調節,緩衝ω-6系類20碳酸的作用。因此,通常體內平衡約等量的ω-6ω-3脂肪酸是健康的重要條件。

圖1. 正常生理發炎啟始與消退階段



一、ω6-和ω3-PUFA的代謝
1. 必需脂肪酸(ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸)

長鏈多元不飽和脂肪酸(LC  PUFA可分為n-6 (ω-6)n-3 (ω-3)系列,ω-6ω-3是人體需要但是不能自巳製造,必要從食物攝取所以是必需脂肪酸(essential fatty acid)。植物來源亞麻油酸linoleic acidLA)和α次亞麻油酸α-linolenic acidALA);以及動物來源花生4烯酸arachidonic acidAA)和205烯酸(eicosapentaenoic acidEPA226烯酸(docosahexaenoic acidDHA)。分別由FADS1FADS2基因編碼Δ5Δ6去飽和酶,n- 3n- 6脂肪酸去飽和和延長的途徑如圖2所示。FADS基因的遺傳變異是與降低D5DD6D的表達和活性,從而增加了前驅物亞麻油酸(LA)和ALA,但不是他們下游脂肪酸AAEPADHA的濃度。
圖2.  ω - 3ω- 6脂肪酸 去飽和和延長的途徑。(Brayner B et al.2018 ) 





圖3. PUFAω - 3ω- 6代謝衍生脂質介質在急性發炎的進展和消退中的作用。(Anderson and Delgado, 2008


二、發炎啟始與消退階段


發炎啟始與消退階段是一場接力賽與分工


許多脂質介質在啟動發炎反應,和隨後的消退進展中扮演的關鍵作用。
在微生物感染或組織損傷後的第一個信號傳導事件中,釋放促炎脂質介質,如白三烯(LTs)和前列腺素(PGs),其發出一系列信號級聯,其最終目標是破壞入侵病原體和修復受損組織。
強效趨化劑白三烯4 LTB 4 )的生物合成和釋放,促進嗜中性粒細胞(PMN向發炎組織的募集,而前列腺素22 PGE 2PGD 2 進一步加速發炎過程,最終導致急性發
急性發炎若是持續在很長一段時間內,這會導致慢性發炎的壞性病症,這可能導致廣泛疾病的發病機理,這可歸因於消退失敗
消退(Resolution)被認為是一個與抗炎過程不同的過程
除了用作停止和降低嗜中性粒細胞浸潤到發炎組織的激動劑外,促消退分子還促進凋亡細胞,以及發炎位點中的巨噬細胞的微生物的攝取和清除,以及刺激粘膜上皮細胞的抗菌活性。
發炎的消退伴隨著主要在滲出物中的介體中的主動開關。最初產生的介質,如經典的前列腺素白三烯,可以激活和擴大發炎的主要症狀。接下來,前列腺素2前列腺素2,通過關鍵在產生具有抗炎和促消退活性的介質,例如脂氧素resolvins保護素中逐漸誘導。
這些內源性促消退分子家族不是免疫抑制性的,而是通過激活促進體內平衡的特定機制來消退功能。通常,促消退分子通過多因子組織水平的機制刺激,並加速消退。


圖4. 急性炎症的決策途徑:消退或慢性發炎的作用和內源性化學介質。(Serhan et al., 2008


發炎啟始與消退階段是一場接力賽與分工


特殊的脂氧素和resolvin和protectin家族成員是有效的刺激,有選擇性地阻止嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤;刺激單核細胞的非發炎性募集(即,沒有製備促炎介質);激活巨噬細胞對微生物和凋亡細胞的吞噬作用;增加吞噬細胞的淋巴清除;並刺激抗微生物防禦機制的表達。
這些消退相關介質的生物合成,在脂質介導物類別轉換期間開始,其中急性發炎的典型發起者,前列腺素白三烯(LT轉換為產生特殊的促消退介質(SPMs
消退的關鍵組織學特徵,是來自局部發炎部位的嗜中性粒細胞的喪失。這是一個程序化的過程,通過減少嗜中性粒細胞滲入滲出液,增加單核細胞募集,刺激巨噬細胞(清理戰場)攝取凋亡的嗜中性粒細胞,以及促進吞噬細胞通過淋巴管去除,而被積極調節。


圖5. 發炎反應和消退時間過程:促消退脂質介質的作用。(Serhan and Petasis, 2011)


急性發炎的結局 消退,慢性和纖維化 


可能受多種因素影響,如傷害的性質和強度,損傷的位置和宿主的過度反應,這是廣泛控制的由遺傳和營養元素。
從發炎恢復到正常的體內平衡(完全消退)是一種在組織水平上積極調控的計劃,造就了窒息。特定的前列腺素(PGE 2PGD 2 )和白三烯4參與急性發炎的引發和擴增。
例如,PGE 2PGD 2都刺激將花生四烯酸衍生的脂質,從LTB 4產生轉換為脂氧素4產生,然後,例如轉換脂質介體家族,以產生抗炎和促消退脂質介質,例如作為E系列和D系列resolvinsprotectins
或者,慢性發炎可由過度和/或未消退的發炎反應引起,並可導致慢性病症。花生四烯酸衍生的脂質介質,如促炎前列腺素和白三烯可以放大該過程。
當炎性損傷導致大量組織破壞時發生纖維化,發生結締組織替代,並導致組織功能喪失。




圖6. 脂質介質在滲出細胞運輸中急性發炎消退的生物合成。(Serhan et al., 2014


AA扮演雙重角色


儘管AA發炎的發生發展中起著中心作用,但AA還涉及抗炎促消退脂質介質的生物合成。
最突出的是脂氧素5,11LXA 4LXB 4 ),它們通過5-LO12-LOXLTA 4作為中間體的順序作用,通過跨細胞生物合成在很大程度上在人體內形成,或者15-LOX引發的與帶有5-LOX的細胞的相互作用。

PGE 2PGD 2可以將人嗜中性粒細胞白三烯表型轉換成脂氧素消退
  
三、FADS1在平衡促炎與促消退作用




圖7. Δ-5脂肪酸去飽和酶FADS1通過平衡促炎促消退脂類介質影響代謝性疾病。(Gromovsky AD et al.2018) 

有趣的是EPA會回饋抑制FADS1微妙機制。

四、胰島素抗炎作

胰島素本質是抗發炎的,胰島素激活Δ-5脂肪酸去飽和酶FADS1

Rimoldi等人(2001)研究顯示胰島素通過cAMP依賴性機制刺激肝細胞D5DD6D基因的表達
Tanaka 等人(2009)研究指出FADS1附近的單核苷酸多態性(SNPEDA(二十二碳二烯酸,20n -6),EPAARA 的血漿濃度顯著相關
Sjögren等人(2008)研究顯示脂肪組織中脂質代謝基因的改變最為明顯,其中FADS1的下調與胰島素抵抗有關。
Warensjö等人(2009)研究顯示健康人類60歲男性磷脂中D5D肥胖島素抵抗呈負相關,而D6D指數呈正相關。
Elbein等人(2011)研究顯示胰島素抵抗者和胰島素敏感者的微陣列分析表明,FADS1胰島素抵抗者的脂肪和肌肉中均受到差異調節。
Kröger等人(2012)研究結果表明D5D活性糖尿病發病率之間存在明顯的反比關係
Arbo 等人(2011)研究證明THP-1單核細胞在以時間和劑量依賴性方式誘導SCDFADS1FADS2的表達中具有胰島素反應性。


圖8. 胰島素通過代謝和合成途徑在抗炎和細胞存活中發揮作用。(Kaur and Choudhury,‎2019)  

(1) 胰島素通過代謝和合成途徑在抗炎和細胞存活中發揮作用。 

(2) 葡萄糖和脂肪的代謝分別導致TNF-α和NFk-β的激活,從而使發炎信號失活。
通過這種信號,它有助於細胞存活和蛋白質合成。
(3) 此外,除抗炎反應外,胰島素還可以激活Akt途徑並增加eNOSMMPmTOR的表達, 從而導致血管生成。 
(4) 胰島素還可以通過MEKERK途徑(如葡萄糖攝取途徑)降低NFkβP50 / P65的表達。

1型糖尿病主要是β胰島細胞損壞造成胰島素不足或缺乏,二型糖尿病主要是胰島素阻抗,因此,可能長期促炎促消退脂類介質不足,過多或不平衡,使得發炎的消退階段失敗而造成胰島素阻抗,當胰島素阻抗持續加劇時,持續的血糖高居不下發展成糖尿病或代謝症候群等相關疾病。

五、 ω 6- ω3在健康的影響

飲食均衡

圖9. ω3/ω6 : Impact on Health

六、參考文獻:
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