腸道好菌多多、健康多多 -腸道微生物與肥胖、胰島素阻抗

人體三大生物屏障

—

• 人體有三大重要生物屏障－血腦屏障、胎盤屏障與腸道屏障。 
• 當飲食不當、運動不足、壓力、疾病、藥物等因素導致腸道屏障遭到破壞，內生性毒素就會增加，破壞免疫系統，引發包括癌症、過敏等多種病變。 
• 腸道微生物與腸道屏障息息相關。

腸道菌群的功能

—腸道菌群是人體消化系統的一個組成部分，並且可以在能量代謝，包括各方面扮演著重要的作用：

—

—

—

• ·能量攝入  -  食慾和飲食行為
• ·能量收穫 - 菌群幫助消化的食物，尤其是複雜的多醣，

        可消耗作為卡路里並產生短鏈脂肪酸乙酸、丙酸和丁酸

• ·能量消耗  -  代謝速率的調節—
• ·能量分配和存儲  -  身體肥胖的調節 

—

• 解剖學上，人類的後腸發酵。上消化道，它是由胃，胰腺，

            肝臟和小腸的執行最營養素消化和吸收。 

—

• 在這之後，未消化的殘渣，主要是複合多醣，通過在大腸內

            共生微生物發酵。 

—

• 在結腸微生物代謝的許多最終產物能夠與宿主直接交互作用。 

—

• 對於短鏈脂肪酸（GPR40，GPR41，GPR43，GRP120）

            受體在整個身體，包括腸，肌肉，脂肪，免疫和神經細胞中

            表達。

腸道微生物群重要性

—

• 腸道微生物群關鍵的生理作用: 

      能量提取和控制局部或系統免疫。

• 腸道菌群和其騷亂: 參與各種疾病的發病機理，

      包括代謝紊亂，胃腸道疾病，癌症等。

• 代謝觀點: 腸道微生物群可以調節脂質積累、脂多醣含量

      和短鏈脂肪酸的產生，其影響食物攝取，發炎緊張或

      胰島素信號。

• 開發改變腸道微生物多種策略:
• 如益生元(prebiotics)，益生菌(probiotics)，某些抗糖尿病藥物

      或糞便菌群移植，這對身體代謝和代謝紊亂的發展有不同的

      影響。

—

(Hur K. Y. and Lee M. S.，2015)

肥胖風險

—

• 肥胖帶來一系列症狀風險，如脂肪肝、高血壓、高血脂、胰島素阻抗、腹內大圈脂肪、心臟疾病、肝臟疾病和中風的風險。
• 肥胖者體內常伴隨低度慢性發炎(low-grade chronic inflammation )。 
• 發炎又會導致心血管疾病、高血壓、糖尿病、骨關節炎以及某一些癌症（大腸、子宮內膜、乳房等）。

膳食、肥胖和腸道微生物

—

• 發現在肥胖者的細菌群落顯著的擾動。
• 來自動物和人研究的一些證據，肥胖的微生物群在收穫能量更有效，可以操縱宿主基因功能，從而增加肥胖，發炎機制、代謝性內毒素血症和代謝功能障礙的惡化。 

—

(Graham C. et al., 2015) 

• 已知最多腸內菌為佔70~75%之厚壁菌門(Firmicutes) 及擬桿菌門(Bacteroides)。
• Firmicutes 是有厚細胞壁的格蘭氏陽性菌，以及雖沒厚壁，但親緣關係接近的幾類細菌。
• Bacteroidetes 是格蘭氏陰性菌中不產孢子及厭氧的一大類桿菌。

—

• 厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門 （Bacteroidetes )的相對比例（F ／ B ratio） 。 —
• 在胖者高於瘦者。 
• 若胖者經由吃低脂，或低碳水化合物的低能量飲食而減重，則厚壁菌對擬桿菌的比例（F ／ B ratio）也將相對下降。
• 胖者的腸內菌歧異度（也即種類越多，且各種相對的數目越均衡，則歧異度的數值越高）低於瘦者。

—

 (程樹德 ， 2013) 

腸道菌群生態失調
有助於肥胖發展三種方式

—

• 特定飲食，如西方飲食，可導致腸道微生物群的生態失調，從“正常微生物群”到“肥胖微生物群”。 
• 其通過改變宿主基因表達，影響來自飲食的能量收穫而導致肥胖發展，並且引發低度慢性發炎。

(Li H. and Wei C. ，2015)

—

膳食與肥胖

          

能源收穫

—

• 在肥胖菌群，兩個主導細菌門厚壁菌門和擬桿菌的相對豐度，轉換到具有高代謝潛力。 
• 提高發酵，以提高的不消化的食物和生產短鏈脂肪酸，如丁酸，乙酸和丙酸 。 

—

•  不同的細菌種群使用和生產不同的營養基質和代謝產物，並且具有不同的能量收穫能力。 
• 在這些種群中，哺乳動物腸中的兩個門類最豐富的，厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidetes)均獲得了最多的關注。 
• 遺傳性肥胖ob/ob小鼠表現出厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidetes)比例的變化，其中擬桿菌屬顯著減少，而厚壁菌門相對於瘦小鼠在肥胖小鼠中豐富地增加。

—

• 肥胖者的營養操作通過脂肪限制或碳水化合物限制的飲食，顯示出擬桿菌屬增加的轉變，和厚壁菌門數量隨時間減少。
• 這些變化與體重損失相關，表明這些細菌群體可能是熱量(calorically)響應。 
• 儘管其它研究支持擬桿菌和能量攝入之間的關係，另一些則不然，突顯了超越細菌水平變化的重要性，而相反理解巨大基因組的變化可能證明更有啟發性 。 

宿主基因表達

—

• 通過抑制Fiaf，腸道菌群增加脂蛋白脂肪酶的活性，從而提高了脂肪酸的腸上皮細胞和脂質沉積在脂肪的攝取 。 
• 通過基因表達的外遺傳調節，作為組蛋白脫乙醯酶抑制劑，可能影響宿主T2D易感性 。 
• 腸道菌群的存在抑制宿主AMPK活性，以防止多餘的能量消耗。 
• 腸道菌群，其產物由腸上皮表達的分子相互作用，從而調節宿主儲能和支出之間的平衡。

—

• 腸道微生物群的變化可能與肥胖症和糖尿病的發病機理有關。 
• 例如，保護無菌小鼠免受高脂肪飲食（HFD）誘發的肥胖症和代謝功能障礙，包括葡萄糖不耐受，這是由於禁食誘導的脂肪因子（Fiaf），一種脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制劑的抑制。 
• 從常規肥胖上升供體分離的腸微生物群定植於無菌動物，導致顯著增加受體小鼠體內脂肪含量和胰島素阻抗。 

—

(Hur K. Y. and Lee M. S.，2015)

—

• 觀察不同菌群於肥瘦人間的相對盛衰外，有越來越多研究指出，格蘭氏陰性菌外膜上的脂多醣(LPS) 若入侵血液循環系統，其造成低度發炎現象，也可能是變胖原因之一。 
• 研究發現，餵高脂食物而肥胖的小鼠，其血漿內LPS 是瘦鼠的2~3 倍。 
• 若將大腸桿菌的LPS，注入小鼠皮下，連續四週後，這些小鼠群就有低度發炎、肥胖、斷食後血糖依舊高，以及血中胰島素也高的症狀。 
• 表示若腸內格蘭氏陰性菌過多，且趁機進入循環系統，就可能讓動物肥胖。

慢性發炎

—

• 肥胖小鼠和人類有顯著升高的細菌來源的血漿脂多醣（LPS）的水平，稱為“代謝性內毒素血症” 。 
• 通過涉及LPS結合Toll樣受體4（TLR4）的信號級聯而促成低度發炎，和隨後的先天免疫反應的激活。 
• 除了LPS，循環脂肪酸、TLR4信號的其它配體，也可以激活宿主免疫反應，促進與肥胖相關的慢性發炎。

—

• 腸內菌分泌或製造出來的小分子，常被吸收入腸，進入門脈循環。據估計，血中小分子之三分之一量，來自腸內菌。   
• 有益者如被細菌發酵膳食纖維所產生的丁酸（butyrate），它能作為腸細胞的能源、增進人飽足感覺。 
• 也可降低人體組織發炎及致癌、減輕細胞內氧化壓力、改善腸壁阻隔異物入侵。 
• 除丁酸外，其他有益細菌代謝物之用途或抗發炎，或抗氧化、止痛、轉化為維生素等。

—

• 有害者如各種細胞毒素、基因毒素及免疫毒素。 
• 其中格蘭氏陰性菌的外膜成分「脂多醣」，即能誘發產生「發炎反應」。 

—

 (程樹德 ， 2013) 

—

• 哪種菌會導致肥胖及哪種益生菌可能會變瘦，仍未有定論。

—

• 目前有一人體的試驗發現肥胖者腸中一種洩殖腔腸桿菌特別多，但當其成功減重後，就偵測不出來。

—

• 再者當志願者接受瘦人的腸內菌後，血清內胰島素敏感性即明顯地增加了，表示在人身上，腸內菌也可影響胖瘦。

—

(張金堅等人，2015) 

腸道微生物與宿主的串擾

—

• 肥胖症和2型糖尿病（T2D）與在腸道菌群的組成變化相關聯，從而導致在一些屬的增加，而在其他（箭頭方向表示增加或減少豐度）降低。 
• 有些細菌是正面還是負面的與肥胖和2型糖尿病相關，這取決於研究（用問號表示）上。 
• 增加的粘液降解具有增加的腸滲透性和代謝內毒素血症，引發炎症，脂肪組織和胰島素抵抗的巨噬細胞浸潤有關。

腸道微生物群組成和代謝的變化

                

• 健康個體的腸道微生物群特徵在於豐富的特定基因（即HGC）或特定細菌（例如，Akkermansia））或代謝產物，例如SCFAs，其改善宿主腸屏障功能和代謝機制。
•  肥胖和2型糖尿病的特徵在於較低豐富的特定細菌、SCFAs和LGC，從而導致腸屏障功能障礙，低度發炎和葡萄糖，脂質和能量穩態的改變。
•  縮寫：Akk，Akkermansia; HGC，高基因計數; LGC，低基因計數; SCFA，短鏈脂肪酸 

—

(Cani P. D. ，2014) 

腸道微生物途徑改變人體代謝產生肥胖和胰島素阻抗

—

• 由於腸通透性增加慢性細菌轉位，其可以驅動一個系統性發炎，導致巨噬細胞的湧入內臟脂肪組織，肝臟庫普弗細胞(Kupffer cells)的活化和胰島素阻抗。
• 短鏈脂肪酸正常化腸滲透性，和經由減少內臟脂肪組織生產游離脂肪酸，而改變從頭脂質生成和糖質異生。

—

(Moreno-Indias I. et al.，2014) 

• 患有2型糖尿病（T2DM）具有較低比例的產生丁酸的梭菌(Clostridiales)（Roseburia和Faecalibacterium prausnitzii）和更大比例的梭菌(Clostridiales)不產生丁酸。 
• 表明丁酸產生細菌對T2DM的保護作用。

—

(Hur KY.and Lee MS.，2015)

—假說控制飲食的生物修復試驗用FMT和受益於前期糖尿病患者能量代謝。

—

• 最佳生產的短鏈脂肪酸，其可以通過人體提高葡萄糖的處理，依賴於正確的飲食和右菌群。 
• 由微生物群更大生產短鏈脂肪酸可以強化腸屏障，低級炎症，增加腸糖異生，降低肝葡萄糖產生和更改食慾。 
• 這些有益的變化可導致改善胰島素敏感性和降低血糖的循環水平。

腸道微生物調節宿主代謝機制

—

• 未消化的碳水化合物被腸道菌群發酵成短鏈脂肪酸（SCFAs），主要是乙酸，丙酸，和丁酸。
• 短鏈脂肪酸影響宿主代謝的幾種方式。
• SCFAs可以通過G蛋白偶聯受體41（GPR41）在腸內分泌細胞(enteroendocrine cells)上發信號，誘導抑制腸蠕動的肽YY（PYY）的分泌，增加腸道通過率，並減少飲食中的能量收穫。
• 由SCFA參與GPR43已經顯示引發胰高血糖素樣肽1（GLP-1）增加胰島素敏感性。
• 腸道微生物群有效抑制迴腸中空腹誘導的脂肪因子（Fiaf）表達，其抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和脂肪儲存在白色脂肪組織中。
• SCFAs介導的GPR43的活化導致脂肪組織中胰島素信號傳導的抑制和隨後的脂肪蓄積的預防。—
• SCFA還通過腸 - 腦神經迴路激活腸糖異生（IGG），其可以改善葡萄糖代謝並減少食物攝取。
• VLDL，極低密度脂蛋白; FFA，游離脂肪酸

腸道通透性及代謝性內毒素血症

—

• 損壞的腸屏障功能和腸道微生物群衍生的內毒素血症，可能有助於肥胖和T2DM的發病機制。 
• 一個HFD顯著增加腸道通透性並降低緊密連接蛋白的表達，如閉塞閉鎖-1(zonula occludens-1)和閉合蛋白(occludin)，在小鼠的腸上皮細胞。 
• 在基因或HFD誘導的肥胖小鼠中腸道屏障的損壞，增加腸道通透性，導致脂多醣滲漏到門靜脈血液循環中。 
• 使用抗生素或益生元調節腸道微生物組合物改善腸道通透性，減少代謝性內毒素血症，降低發炎，減輕葡萄糖耐受不良。

高脂肪飲食（HFD）和二甲雙胍(metformin)對腸道菌群和腸環境的影響

—

• HFD誘導腸道微生物改變，其增加腸道通透性並降低緊密連接蛋白的表達，如腸閉鎖（ZO）-1(zonula occludens (ZO)-1)和閉鎖蛋白(occludin)，在腸上皮細胞，導致脂多醣（LPS）進入門靜脈血液循環。 
• 腸道屏障功能的破壞和腸道微生物群衍生的內毒素血症可有助於肥胖，胰島素抵抗和2型糖尿病（T2DM）的發病機制。 
• 二甲雙胍能夠影響小鼠的微生物群，並恢復降低Akkermansia muciniphila（一種粘液素降解的G（ - ）厭氧菌）的豐度，在飼餵HFD的小鼠的腸道中，降低了餵食正常食物飲食的小鼠。 
• A. muciniphila有類似有益的代謝效果，二甲雙胍管理。

孕婦腸道微生物組調節與懷孕±肥胖

母親腸道菌群組成在妊娠過程中發生變化

—

• （a）一個瘦體質的女人擁有一個穩定，健康的腸道微生物群，在懷孕過程中調節。
•  如何轉移到胎兒在子宮內，仍是未知，但可能有助於正常腸道發育和代謝功能的後代。
•  （b）肥胖婦女可能在懷孕之前已經破壞的腸道微生物群，並且這被放大或進一步修改與懷孕適應。
•  這些修改導致異常的宮內環境，可能導致胎兒貧血/改變腸道發育和介導增加的慢性疾病風險。

—

(Gohir W. et al.， 2015) 

—

• 生物鐘(Circadian clocks) 與新陳代謝是密不可分，

      其中中樞和肝臟生物鐘協調代謝事件，以響應亮 - 暗和睡眠

      - 覺醒週期 。 

—

• 揭示參與維持宿主晝夜節律的另一關鍵要素 ，腸道微生物組。 

—

• 儘管持續的光 - 暗信號，餵養低或高脂肪飲食的無菌小鼠，

            表現出顯著受損的中樞和肝晝夜節律鐘基因表達，與常規上升

            的對應物相比，並不增加體重。

—

• 在常規飼養的小鼠中腸道微生物群的檢查，顯示出微生物結構

            和功能的差異性日變化取決於膳食組成 。 

—

• 此外，在低或高脂肪攝食下誘導的特異性微生物代謝物，特別

            是短鏈脂肪酸，但不是硫化氫，直接調節肝細胞內的晝夜節律
            鐘基因表達 。 

—

• 這些結果強調了微生物衍生的代謝物調節或修飾中樞和肝臟晝

            夜節律和宿主代謝功能的能力，後者在攝入西化飲食後 。 

—

(Leone V. et al.，2015) 

平衡中的腸道生態系統=健康

參考文獻:

—Cani PD. Metabolism in 2013: The gut microbiota manages host metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2014；10:74-6

—Hur KY.and Lee MS., Gut Microbiota and Metabolic Disorders. Diabetes Metab J. 2015 Jun; 39(3): 198–203.

—Graham C, Mullen A, Whelan K. Obesity and the gastrointestinal microbiota: a review of associations and mechanisms. Nutr. Rev. 2015；73(6):376–85.

—Li H, Wei C. Diet, Gut Microbiota and Obesity. J Nutrition Health Food Sci. 2015；3(4): 1-6

—Moreno-Indias I, Cardona F, Tinahones FJ and Queipo-Ortuño MI . Impact of the gut microbiota on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus. Front. Microbiol. 2014；5:190.

—Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol. 2013；11:639-647.

— 張金堅 ; 蔡崇煌 ; 林肇堂，肥胖與腸內菌的相關性，臺灣醫界 58:6 2015.06[民104.06] 頁16-20

—程樹德， 肥胖與腸內菌 2013.10月號(526期)科學月刊 735 -738